Description

Les femmes ont un avantage immunologique évident sur les hommes, avec de meilleures réponses à l'infection et à la vaccination. Cette réponse immunitaire plus forte est liée à un risque plus élevé de maladies auto-immunes (MAI), dont 80 % des patients sont des femmes. Ces différences immunitaires dépendent des hormones sexuelles et du dosage du chromosome X. Cela conduit à l'hypothèse que le risque génétique d'auto-immunité lié au chromosome X est une conséquence évolutive de la sélection positive pour des réponses immunitaires favorables à l'infection. Pour égaliser le dosage de l'expression génétique entre les sexes, l'un des deux chromosomes X est inactivé au hasard (Xi) chez les mammifères femelles. L'inactivation du chromosome X (ICX) entraîne un mosaïcisme cellulaire, où environ la moitié des cellules expriment le chromosome X maternel et l'autre moitié le chromosome X paternel. L'ICX est initiée par la propagation du LncARN XIST. XIST entraîne des changements dans la conformation de la chromatine et, en fin de compte conduit à la formation de l’ hétérochromatine et au silencing des gènes. 15 à 23 % des gènes humains liés à l'X, y compris les gènes liés au système immunitaire, échappent à l'ICX et sont exprimés de manière variable par les deux allèles dans certains tissus ou chez certains individus. Dans les cellules immunitaires, le maintien de l'ICX présente des caractéristiques uniques. Les marqueurs Xi, comme les nuages d'ARN XIST et les modifications répressives des histones, sont pour la plupart perdus au cours du développement des cellules B et T, mais rétablis lors de l'activation des lymphocytes (8,9). Toutefois, les marqueurs Xi ont tendance à disparaître dans les lymphocytes B de patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED), ce qui est associé à l'échappement de gènes liés à l'X, tels que le TLR7. Une dérégulation de l'ICX dans les cellules immunitaires des patients atteints de MAI joue probablement un rôle dans la maladie.
L'absence de Xist est létale, mais nous avons récemment réussi à perturber l'ICX en utilisant des souris déficientes pour Ftx, un lncRNA du centre d'inactivation du chromosome X agissant comme un activateur en cis de Xist. Dans les cellules immunitaires, la déficience en Ftx entraîne la réactivation sur le Xi de gènes immunitaires, notamment Tlr7, Tlr8, Tasl/CXorf21, Cybb et Cxcr3. En outre, les souris femelles déficientes pour Ftx, mais pas les mâles, ont développé des manifestations de type lupique. Ces données établissent un lien direct entre le maintien de l'ICX et la fonction du système immunitaire.
Notre hypothèse est que l’échappement des gènes à l'ICX participe à la susceptibilité des femelles à développer les MAI. En utilisant ce modèle unique de souris que nous avons généré, ainsi que des cellules T isolées de patients, ce projet de thèse vise à explorer comment l'inactivation altérée du chromosome X influence la susceptibilité des femmes à développer une encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) et sa pertinence dans la sclérose en plaques. En étudiant les mécanismes moléculaires et génétiques liés à l'inactivation du chromosome X dans les cellules immunitaires, l'étude cherchera à découvrir le rôle de la perturbation de l'inactivation du chromosome X dans la prédominance féminine observée dans les maladies auto-immunes inflammatoires telles que la sclérose en plaques. Ce projet permettra de mieux comprendre la nature des mécanismes génétiques qui sous-tendent la prédominance féminine dans les maladies auto-immunes inflammatoires telles que la sclérose en plaques.

Compétences requises

Le candidat doit avoir obtenu un Master 2 en immunologie cellulaire et avoir une bonne connaissance théorique et pratique de l'immunologie, de la biologie moléculaire et cellulaire, à la fois du système immunitaire murin et du système immunitaire humain. Une connaissance théorique et pratique de la cytométrie de flux est souhaitable. Le travail sur des modèles murins étant nécessaire, le candidat doit être familiarisé avec la pratique de l'expérimentation animale. Un diplôme en expérimentation animale serait un plus mais peut être acquis au sein du laboratoire. Compétences pratiques : aimer travailler à la paillasse Le candidat idéal fera preuve de motivation, de curiosité, de proactivité, de rigueur et d'enthousiasme. Il/elle est capable de travailler en équipe. Une bonne maîtrise de l'anglais (lu, écrit et parlé) est indispensable, notamment pour les interactions avec le personnel de l'équipe.

Bibliographie

Altered X-chromosome inactivation predisposes to autoimmunity.
Huret C, Ferrayé L, David A, Mohamed M, Valentin N, Charlotte F, Savignac M, Goodhardt M, Guéry JC, Rougeulle C, Morey C. Sci Adv. 2024 May 3;10(18):eadn6537. doi: 10.1126/sciadv.adn6537. Epub 2024 May 3. PMID: 38701219

TLR7 escapes X chromosome inactivation in immune cells.
Souyris M, Cenac C, Azar P, Daviaud D, Canivet A, Grunenwald S, Pienkowski C, Chaumeil J, Mejía JE, Guéry JC. Sci Immunol. 2018 Jan 26;3(19):eaap8855. doi: 10.1126/sciimmunol.aap8855. PMID: 29374079

Escape from X Chromosome Inactivation and the Female Predominance in Autoimmune Diseases.Youness, A., Miquel, C. H. & Guery, J. C. Int J Mol Sci (2021). 22 doi:10.3390/ijms22031114

The Influence of Sex Hormones and X Chromosome in Immune Responses. Anesi, N., Miquel, C. H., Laffont, S. & Guery, J. C. Curr Top Microbiol Immunol (2023) 441, 21-59, doi:10.1007/978-3-031-35139-6_2

Mots clés

auto-immunité , inactivation du chromosome X , sclérose en plaque , lymphocytes T , différences liées au sexe