Description

L'amyotrophie spinale proximale (SMA) est une maladie neuromusculaire autosomale récessive caractérisée par la dégénérescence sélective des motoneurones (MN) et une perte musculaire progressive conduisant à une mort prématurée dans les formes les plus sévères. Dans la grande majorité des cas, la SMA est causée par des mutations ou des délétions homozygotes dans le gène Survival of Motor Neuron 1 (SMN1) codant pour la protéine SMN. Cette protéine est exprimée de manière ubiquitaire et participe à de multiples processus cellulaires, ce qui la rend indispensable à la survie cellulaire. Chez l’Homme, un gène paralogue SMN2 est présent mais ne produit qu’une faible quantité de SMN, insuffisante pour compenser entièrement la perte de SMN1. La pathologie est donc causée par un déficit en protéine SMN.
Récemment, l’histoire de la SMA a connu une transformation majeure, avec l'approbation de trois traitements modificateurs de la maladie ciblant SMN, qui ont montré des bénéfices thérapeutiques sans précédent. Cependant, ces thérapies ne sont pas curatives, donnent des résultats cliniques variables et leurs effets à long terme sont inconnus. Dans ce nouveau contexte thérapeutique, il est donc devenu essentiel de mieux comprendre les besoins spécifiques en SMN de tous les tissus, y-compris les tissus périphériques, aux niveaux cellulaire et moléculaire, afin d’améliorer les traitements actuels.
Parmi ces tissus périphériques, le muscle squelettique présente un intérêt particulier car il assure des fonctions fondamentales telles que la locomotion, la respiration ou encore la thermorégulation. De plus, sa fonction contractile est contrôlée par des synapses spécialisées entre la terminaison axonale du motoneurone et la fibre musculaire, appelées jonction neuromusculaire (JNM). Le muscle squelettique contient des cellules souches musculaires (MuSC) résidentes qui sont indispensables au maintien de son homéostasie et à sa capacité de régénération. Grâce à des modèles murins d’invalidation conditionnelle et inductible du gène Smn, nous avons démontré qu'une insuffisance en SMN ciblée dans les MuSC du muscle adulte induit un remodelage des JNM suivi, à plus long terme, d’une perte non-cellule autonome d’une partie des MN. Nos travaux montrent que les MuSC pourraient participer à la progression de la maladie et mettent en évidence une interdépendance non décrite entre les MuSC du muscle et les MN de la moelle épinière (Mecca et al., 2024, Biorxiv et en révision). Or, nous avons observé qu’une forte densité de MuSC est présente à proximité des JNM. Notre hypothèse est donc que les MuSC pourraient agir sur les MN de la moelle épinière par le biais d'un dialogue direct avec la JNM. Ce projet de thèse multidisciplinaire visera donc à explorer cette hypothèse, en identifiant les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'interdépendance entre les MuSC du muscle et les MN de la moelle épinière en contextes sains et SMA, grâce des approches omics et d'ingénierie tissulaire.

Compétences requises

Master 2 en Biologie, Physiopathologie ou ingénierie tissulaire Des connaissances sur les maladies neuromusculaires, le tissu musculaire squelettique et les cellules souches musculaires seraient appréciées. Compétences techniques souhaitables : - Culture cellulaire en 3D - Culture et différenciation des iPSC humaines - Microscopie (confocale, Spinning disk) - Cytométrie en flux - Une expertise en bioinformatique serait fortement appréciée

Bibliographie

- Mecca, J. et al. Targeted-SMN insufficiency in Skeletal Muscle Stem Cells mediates non-cell autonomous loss of motor neurons at long term. bioRxiv (2024), en révision.
- Ozturk, T. et al. Dual inhibition of P38 MAPK and JNK pathways preserves stemness markers and alleviates premature activation of muscle stem cells during isolation. Stem Cell Res. Ther. 15, 179 (2024).
- Gattazzo, F., Laurent, B., Relaix, F., Rouard, H., Didier, N. Distinct Phases of Postnatal Skeletal Muscle Growth Govern the Progressive Establishment of Muscle Stem Cell Quiescence. Stem Cell Rep. 15, 597–611 (2020).

Mots clés

Amyotrophie Spinale, Cellule souche musculaire, Jonction neuromusculaire, Ingénierie tissulaire