Description

Version française :

Contexte

De nos jours, la demande est de plus en plus forte pour concevoir des outils capables d’améliorer le diagnostic de certaines pathologies et d’optimiser l’efficacité des traitements, en particulier en cancérologie. Dans les traitements conventionnels, les agents anticancéreux sont généralement administrés par voie intraveineuse et délivrés de manière non spécifique, entraînant des effets indésirables et toxiques importants. Par ailleurs, pour combattre certaines tumeurs résistantes aux thérapies classiques, l’une des approches les plus prometteuses consiste à associer la radiothérapie à la chimiothérapie. Toutefois, des avancées restent nécessaires pour maximiser l’accumulation des agents anticancéreux et des rayonnements au niveau des tumeurs.

 

La thèse s’inscrit dans ce contexte et fait partie d’un programme de recherche et développement interdisciplinaire i-NanoT, financé par les Fonds européens de développement régional (FEDER). L’objectif de ce programme, qui associe plusieurs partenaires académiques, cliniciens et industriels en région Bourgogne Franche-Comté, est de proposer des solutions innovantes à base de systèmes nanoparticulaires pour le diagnostic et le traitement de diverses pathologies, telles que le cancer, les maladies inflammatoires et infectieuses.

Objectifs de la thèse

L’objectif est de développer de nouvelles nanoplateformes théranostiques combinant des nanoparticules de silice mésoporeuses (NSM) et des nanoparticules d’or de très petite taille (AuNP) pour une application en cancérologie.

Les NSM, développées au sein du Laboratoire ICB [1-3] serviront de nanovecteurs pour transporter un agent anticancéreux. Les nanoparticules d’or, développées par l’équipe du Professeur S. Roux (LCE, Besançon) apporteront leurs propriétés radiosensibilisantes et leur capacité à servir d’agents d’imagerie [4-5]. Dans le cadre de ce projet, les AuNPs permettront aussi de contrôler la libération de l’agent thérapeutique.

Les nanoparticules de silice mésoporeuses seront synthétisées par voie sol-gel en présence de tensioactifs structurants d’après une méthode mise au point au sein du laboratoire ICB [1-3]. La taille des NSM sera optimisée afin d’assurer leur stabilité colloïdale en milieu physiologique après greffage des nanoparticules d’or et en présence d’agent d’imagerie.

Un lien clivable sera également mis au point pour lier temporairement les particules d’or aux particules de silice mésoporeuses. Ce lien devra se rompre sous l’effet d’une contrainte d’origine chimique ou physique pour éviter la libération prématurée de l’agent anticancéreux avant qu’il n’atteigne sa cible. Le développement de ce lien clivable représentera une partie importante de ce travail de thèse et sera réalisé en étroite collaboration avec le laboratoire ICMUB de Dijon.

Une dernière partie de la thèse sera consacrée à l’évaluation préclinique in vitro des nanoassemblages NSM-AuNP chargés en agent thérapeutique, en testant leur cytotoxicité sur différentes lignées de cellules cancéreuses. Une étude de la localisation cellulaire des nanossemblages sera également évaluée par microscopie à fluorescence. Ces travaux seront réalisés au sein du Laboratoire INSERM CTM à Dijon.

 

 

English version :

Context

In recent years, there has been an increasing demand for the development of advanced tools able to enhance the diagnosis of specific pathologies and to improve therapeutic efficacy, particularly in the field of oncology. Conventional anticancer therapies typically involve the intravenous administration of cytotoxic agents with limited targeting capabilities, often resulting in significant adverse effects and toxicity. To overcome the limitations associated with resistant tumors and improve therapeutic outcomes, one of the most promising strategies lies in the combination of radiotherapy and chemotherapy. Nevertheless, major challenges remain in achieving selective accumulation and enhanced bioavailability of both therapeutic agents and ionizing radiation at the tumor site.

This PhD project is part of this scientific and clinical landscape and is embedded within the interdisciplinary research and development program i-NanoT, funded by the European Regional Development Fund (ERDF). This program involves a consortium of academic institutions, clinicians, and industrial partners from the Bourgogne-Franche-Comté region, and aims to develop innovative nanoparticle-based platforms for the diagnosis and treatment of a range of diseases, including cancer, as well as inflammatory and infectious disorders.

 

Objectives

The objective is to develop novel theranostic nanoplatforms combining mesoporous silica nanoparticles (MSN) and ultra-small gold nanoparticles (AuNP) for applications in oncology. The MSN, developed at the ICB Laboratory, will serve as nanocarriers for the delivery of an anticancer agent [1-3]. The gold nanoparticles, synthesized by Professor S. Roux’s team (LCE, Besançon), will contribute their radiosensitizing properties and their ability to act as imaging agents [4-5]. Within the scope of this project, the AuNP will also play a key role in controlling the release of the therapeutic payload.

 

The mesoporous silica nanoparticles will be synthesized via a sol-gel process in the presence of structure-directing surfactants, using a method established at the ICB Laboratory [1-3]. The particle size of the MSNs will be optimized to ensure colloidal stability under physiological conditions, especially after surface functionalization with AuNPs and in the presence of imaging agents.

A cleavable linker will also be developed to temporarily attach the gold nanoparticles to the mesoporous silica matrix. This linker must be responsive to specific chemical or physical stimuli to prevent premature release of the anticancer agent before it reaches its target. The design and development of this cleavable system will constitute a significant portion of the thesis work and will be carried out in close collaboration with the ICMUB laboratory in Dijon and the CEISAM laboratory in Nantes.

The final part of the thesis will focus on the in vitro preclinical evaluation of the therapeutic-agent-loaded MSN–AuNP nanoassemblies, assessing their cytotoxicity across various cancer cell lines. The intracellular localization of the nanoassemblies will also be investigated using fluorescence microscopy. These studies will be conducted at the INSERM CTM Laboratory in Dijon.