Description

En raison de leur capacité à agir à la fois comme donneurs et accepteurs de liaisons hydrogène, les hétérocycles azotés présentent des interactions privilégiées avec les cibles biologiques et sont donc susceptibles de servir d’agents pharmacologiques efficaces [1]. Au sein de notre groupe de recherche, nous nous intéressons au développement de transformations originales basées sur des stratégies de cycloaddition pour la construction rapide d’azacycles, et nous avons récemment porté notre attention sur des cycloadditions catalysées par le palladium mettant en jeu des intermédiaires zwitterioniques de type π-allylpalladium(II) [2].

Alors que de nombreux précurseurs d’intermédiaires zwitterioniques ont déjà été rapportés dans la littérature [3], une limitation majeure concerne les partenaires de cycloaddition utilisés. Ceux-ci sont généralement des alcènes activés, des liaisons C=O ou C=N électrophiles, ou encore des systèmes conjugués (diènes, azadiènes, énones…). Ainsi, ces partenaires permettent d’incorporer deux ou quatre atomes au sein des cycloadduits obtenus, et très peu de cycloadditions de type (n+3) ont été décrites à ce jour.

Dans le cadre de ce projet de thèse, nous envisageons d’utiliser des cyclopropanes électrodéficients comme synthons originaux à trois atomes de carbone dans cette stratégie. En complément d’un complexe de palladium, un organocatalyseur de type thiourée ou squaramide se liera au groupe électroattracteur pour favoriser l’ouverture du cycle cyclopropane. La formation diastéréo- et énantiosélective des cycloadduits sera contrôlée à l’aide de ligands chiraux du palladium et/ou d’un organocatalyseur chiral. Un catalyseur bifonctionnel, portant une unité thiourée (ou squaramide) reliée au centre palladium, pourrait également être envisagé afin d’abaisser l’énergie d’un état de transition supposé.

[1] a) Vitaku, E.; Smith, D. T.; Njardarson, J. T. J. Med. Chem. 2014, 57, 10257-74. (b) Blakemore, D. C.; Castro, L.; Churcher, I.; Rees, D. C.; Thomas, A. W.; Wilson, D. M.; Wood, A. Nature Chem 2018, 10, 383.

[2] (a) Scuiller, A.; Karnat, A.; Casaretto, N.; Archambeau, A. Org. Lett. 2021, 23, 2332. (b) Scuiller, A.; Casaretto, N.; Archambeau, A. J. Org. Chem. 2023, 88, 9941. (c) Roblin, A.; Casaretto, N.; Archambeau, A. Org. Lett. 2023, 25, 6453. (d) Busicchia, M.; Roblin, A.; Dubois, C.; Mekranter, N.; Casaretto, N.; Archambeau, A. J. Org. Chem. 2024, 89, 12370.

[3] Niu, B. ; Wei, Y. ; Shi, M. Org. Chem. Front. 2021, 8, 3475-3501. (b) Du, J.; Li, Y.-F.; Ding, C.-H. Chin. Chem. Lett. 2023, 34, 108401.

Compétences requises

De bonnes compétences pratiques et théoriques en synthèse organique sont demandées

Bibliographie

[1] a) Vitaku, E.; Smith, D. T.; Njardarson, J. T. J. Med. Chem. 2014, 57, 10257-74. (b) Blakemore, D. C.; Castro, L.; Churcher, I.; Rees, D. C.; Thomas, A. W.; Wilson, D. M.; Wood, A. Nature Chem 2018, 10, 383.

[2] (a) Scuiller, A.; Karnat, A.; Casaretto, N.; Archambeau, A. Org. Lett. 2021, 23, 2332. (b) Scuiller, A.; Casaretto, N.; Archambeau, A. J. Org. Chem. 2023, 88, 9941. (c) Roblin, A.; Casaretto, N.; Archambeau, A. Org. Lett. 2023, 25, 6453. (d) Busicchia, M.; Roblin, A.; Dubois, C.; Mekranter, N.; Casaretto, N.; Archambeau, A. J. Org. Chem. 2024, 89, 12370.

[3] Niu, B. ; Wei, Y. ; Shi, M. Org. Chem. Front. 2021, 8, 3475-3501. (b) Du, J.; Li, Y.-F.; Ding, C.-H. Chin. Chem. Lett. 2023, 34, 108401.

Mots clés

Catalyse organométallique, Organocatalyse, Cycloadditions, Catalyse bifonctionnelle