Description

Le syndrome d'Alström (SA) est une maladie multisystémique monogénique récessive caractérisée par une perte auditive et visuelle, une obésité, un diabète de type 2, une cardiomyopathie et une insuffisance hépatique et rénale progressive. Les symptômes affectant la vision apparaissent dans les premières semaines après la naissance et conduisent progressivement à une perte totale de la vue. À l'heure actuelle, il n'existe aucun remède contre cette maladie, et seules des solutions permettant d'atténuer les effets des symptômes peuvent être proposées.
En collaboration avec le Dr Liu de l'université HUST de Wuhan, Chine, notre projet scientifique a pour objectif d'étudier les structures et les fonctions des récepteurs opsines associés aux anomalies rétiniennes dans le SA. Les récepteurs opsines appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G et sont utilisés par les photorécepteurs pour convertir la lumière en signaux électriques.
Au sein d'I-Stem, nous avons obtenu différents clones présentant des mutations pathologiques ou de novo à l'aide de systèmes d'édition génomique associés à CRISPR/Cas9. Nous avons caractérisé ces clones modèles en cherchant à identifier des marqueurs phénotypiques spécifiques au sein des hiPSCs. Nous avons différencié nos lignées cellulaires en organoïdes neurorétiniens afin d'étudier le développement des cellules rétiniennes au sein de ces structures, en nous concentrant particulièrement sur les photorécepteurs. Nous avons pu observer l'absence ou la réduction de l'expression des opsines caractéristiques des cônes et des bâtonnets dans les organoïdes dérivés de hiPSC mutantes ALMS1. De plus, ces organoïdes ont présenté une mort cellulaire accrue par rapport aux organoïdes dérivés de lignées hiPSC saines. Cela suggère que les photorécepteurs dégénèrent au cours de la différenciation au sein des organoïdes. Les mécanismes par lesquels les mutations du gène ALMS1 conduisent à cette dégénérescence restent flous, mais un mauvais repliement ou un dysfonctionnement de l'opsine pourraient être en cause.
Le laboratoire du Dr Liu se concentre principalement sur la structure et la fonction des récepteurs membranaires, notamment les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) et les canaux ioniques, ainsi que sur les résultats physiologiques de ces récepteurs et leur pharmacologie moléculaire. En outre, son laboratoire étudie également le mécanisme de régulation de ces récepteurs membranaires sur le vieillissement et les maladies liées au vieillissement, en utilisant C. elegans comme modèle. Grâce à cette collaboration, nous souhaitons créer un modèle C. elegans de la maladie d'Alström et étudier la structure/fonction des opsines à l'aide de techniques biophysiques.

Compétences requises

Etudiant motivée ayant une connaissance de culture cellulaire, biologie cellulaire et moléculaire.

Bibliographie

Yang, Zhou, and Li 202
Dalvi, Galloway, and Singh 2019
Choudhury et al. 2021a;
Dassie et al. 2021
Choudhury et al. 2021b;
Marshall et al. 2011
Álvarez-Satta et al. 2021;
Heydet et al. 2013
Beqiri-Jashari et al. 2022

Mots clés

Retinopathie, Cellules souches pluripotentes humaines, Opsine, c elegans, Organoides