Description

Le métabolisme d’overflow désigne la capacité de microorganismes, tels que les bactéries et les levures, à combiner respiration et fermentation même en conditions riches en nutriments et en oxygène. Ce comportement conduit à la production de sous-produits partiellement oxydés (acétate, éthanol, lactate) alors que des voies énergétiquement plus efficaces sont disponibles.

Pourquoi les cellules adoptent-elles cette stratégie apparemment sous-optimale ? Cette question soulève un problème fondamental : comment les contraintes thermodynamiques, cinétiques et stœchiométriques s’articulent-elles pour déterminer les stratégies métaboliques ?

Cette thèse vise à développer un cadre de modélisation quantitative pour comprendre l’émergence et la régulation du métabolisme d’overflow, avec une emphase particulière sur les principes thermodynamiques et cinétiques gouvernant les réseaux métaboliques hors équilibre et leurs fonctions.

Le projet combinera différentes approches de modélisation (stœchiométriques, cinétiques, thermodynamiques) afin d’analyser :
• comment les contraintes énergétiques et la dissipation influencent les flux métaboliques ;
• comment différentes hypothèses de contrôle (allocation protéique, limitations enzymatiques, forces thermodynamiques) peuvent être intégrées dans un cadre unifié ;
• comment l’overflow émerge et se transforme lors des transitions entre sécrétion et ré-assimilation de sous-produits comme l’acétate.

Le projet est intrinsèquement interdisciplinaire, combinant développement théorique, modélisation computationnelle et analyse de données expérimentales. Bien que l’accent soit mis sur la modélisation, des jeux de données de métabolomique et de fluxomique disponibles pour Escherichia coli serviront à contraindre, calibrer et tester les modèles, assurant un lien direct entre prédictions théoriques et observations biologiques.

Cette thèse se situe à l’interface de la physique des systèmes hors équilibre, des mathématiques appliquées et de la biologie des systèmes. Elle vise à clarifier le rôle respectif des contraintes thermodynamiques et cinétiques dans l’organisation des réseaux métaboliques, et plus largement à contribuer à une compréhension physique des stratégies d’allocation des ressources chez les organismes vivants.

Le projet s’adresse à des étudiants ayant une forte formation quantitative (physique, mathématiques appliquées, modélisation), intéressés par la biologie des systèmes et le métabolisme des systèmes vivants.

Compétences requises

Solide formation en sciences quantitatives (physique, mathématiques appliquées ou ingénierie) Bonnes compétences en programmation Python (calcul scientifique) Bonne maîtrise de l’algèbre linéaire, des systèmes dynamiques et de l’analyse statistique Intérêt pour la thermodynamique et les systèmes hors équilibre Connaissances de base en métabolisme cellulaire et en données omiques (ou forte motivation pour les acquérir) Capacité à travailler à l’interface entre modélisation théorique et données biologiques

Bibliographie

Basan et al (2015) Overflow metabolism in Escherichia coli results from efficient proteome allocation. Nature, 528, 99-104.
Yang et al (2021) Physical bioenergetics: Energy fluxes, budgets, and constraints in cells. PNAS, 118, e2026786118
Millard et al (2021) Control and regulation of acetate overflow in Escherichia coli. Elife, 10, e63661
Pfeuty (2024) Free-energy transduction mechanisms shape the flux space of metabolic networks. Biophysical J, 123, 3600-3611.
Gosselin et al (2025) Overflow metabolism in bacterial, yeast, and mammalian cells: different names, same game. Mol Syst Biol 21: 1419 - 1433
Cossetto et al (2025). Thermodynamic dissipation constrains metabolic versatility of unicellular growth. Nature communications, 16(1), 8543.

Mots clés

réseaux métaboliques, thermodynamique, biophysique, omique, biologie des systèmes