Description

Les laminopathies sont des maladies rares dues à des variants du gène LMNA, qui code les lamines A/C, impliquées dans la régulation de la chromatine. Les laminopathies se présentent sous différentes formes cliniques, dont des syndromes lipodystrophiques (lipodystrophie partielle familiale due aux variants hétérozygotes LMNA p.Arg482 ou FPLD2, prévalence estimée jusqu’à 1/7000), et des syndromes de vieillissement accéléré, dont la progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS, variant LMNA p.G608G), une maladie rarissime (1/20 millions) mais très sévère.
Le FPLD2 se caractérise par une lipoatrophie sous-cutanée des membres, une lipohypertrophie faciocervicale et viscérale et une hypertrophie musculaire. Le morphotype peut être stigmatisant, en particulier chez les femmes, entraînant des difficultés psychosociales. Au plan métabolique, l’insulino-résistance s’associe au diabète, à une dyslipidémie, une stéatose hépatique et une athérosclérose précoce conduisant à un risque accru d’évènements cardiovasculaires. Ces complications suggèrent que le vieillissement prématuré joue un rôle physiopathologique important dans la maladie (objectif 1). La prise en charge du FPLD2 est difficile et les traitements essentiellement non-spécifiques (modifications du mode de vie, antidiabétiques, hypolipidémiants. Même si le médicament orphelin métreleptine est utile dans certains cas, de nouveaux traitements spécifiques sont nécessaires (objectif 3).
Notre équipe et d'autres ont révélé que le FPLD2 entraîne une sénescence cellulaire prématurée avec des fonctions nucléaires altérées (réplication de l'ADN, expression génique, organisation de la chromatine, régulation du cycle cellulaire) et une accumulation de prélamine A. Une anomalie de maturation de la prélamine A joue un rôle majeur dans la sénescence prématurée associée au HGPS.
Les glucocorticoïdes (GC) régulent le métabolisme glucido-lipidique et les réponses immunitaires. Il a récemment été suggéré que les GC pourraient moduler l'expression de la lamine A/C. De plus, une anomalie de sensibilité aux GC a été décrite chez des femmes atteintes de FPLD2.
Nos travaux récents montrent qu'une exposition prolongée aux GC in vitro réduit l'accumulation de prélamine A et la sénescence cellulaire associée aux laminopathies. Cependant, les mécanismes en cause doivent être déterminés (objectif 2).
Ce projet vise à :
1) Caractériser plus avant le vieillissement prématuré chez les patients atteints de FPLD2, grâce aux données du centre national de référence PRISIS, de l'Observatoire des patients atteints de laminopathies et d'émerinopathies (OPALE), et d’un questionnaire de qualité de vie. In vitro, l'âge épigénétique des cellules des patients sera évalué (méthylation de l'ADN).
2) Étudier le rôle de la signalisation GC dans la sénescence cellulaire associée aux laminopathies. Des siRNA permettront d’inhiber l'expression des isoformes du récepteur GC (GR). Les modifications épigénétiques, l'expression génique et la traduction protéique seront étudiées par des approches multi-omiques dans les fibroblastes de patients. Les anomalies nucléaires seront évaluées en imagerie avancée utilisant des substrats à micro-rainures (collaboration C. Leclech) et la microscopie à expansion.
3) Développer de nouvelles options thérapeutiques, en utilisant des oligonucléotides antisens (ASO) ciblant les isoformes du GR dans les cellules des patients (collaboration O. Tabary, INEM). Leurs effets, et ceux de modulateurs GC, seront étudiés dans les cellules endothéliales et musculaires lisses vasculaires surexprimant la lamine A p.Arg482Trp pour modéliser les complications cardio-vasculaires. Nous évaluerons la sénescence, la déformation nucléaire, l'accumulation de prélamine A et des tests fonctionnels (migration, formation de tubes, production de NO).
En révélant de nouvelles cibles moléculaires, ce projet vise à améliorer la compréhension des laminopathies lipodystrophiques et à déboucher sur des traitements innovants.

Compétences requises

expérience souhaitée en biologie cellulaire pas de candidat pressenti

Bibliographie

Ricci A, Orazi S, Biancucci F, Magnani M, Menotta M. The nucleoplasmic interactions among Lamin A/C-pRB-LAP2α-E2F1 are modulated by dexamethasone. Sci Rep 2021. PMID: 33980953.

Primmer SR, Liao CY, Kummert OMP, Kennedy BK. Lamin A to Z in normal aging. Aging 2022. PMID: 36260869.

Afonso P, Auclair M, Boccara F, Vantyghem MC, Katlama C, Capeau J, Vigouroux C, Caron-Debarle M. LMNA mutations resulting in lipodystrophy and HIV protease inhibitors trigger vascular smooth muscle cell senescence and calcification: Role of ZMPSTE24 downregulation. Atherosclerosis 2016. PMID: 26724531.

Mots clés

Lipodystrophie, Glucocorticoïdes, Sénescence, Physiopathologie, Thérapeutique, Vieillissement