Description

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), représentées par la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, sont des maladies multifactorielles caractérisées par une inflammation chronique du tube digestif, une altération de la fonction de barrière intestinale et un déséquilibre entre les populations bactériennes du microbiote intestinal (dysbiose). La dysbiose est associée à une modification de la production de métabolites microbiens, qui sont des acteurs importants du dialogue hôte-microbiote dans les situations physiologiques et pathologiques. Dans ce contexte, notre équipe s’intéresse aux molécules issues du quorum sensing (QS), un système de communication permettant aux bactéries de coordonner leur comportement en fonction de la densité de la population. Cependant certaines molécules de ce réseau de communication entre bactéries sont également capables d'exercer des effets sur les cellules eucaryotes mais jusqu'à présent, le rôle joué par les molécules du QS dans l'homéostasie intestinale reste très peu connu.
Les acyl homosérine lactones (AHL) représentent une classe importante parmi les molécules du QS. Notre équipe a mis en évidence pour la première fois la présence de plusieurs AHLs dans l'écosystème intestinal humain. Parmi celles-ci, la 3-oxo-C12:2-HSL est la plus abondante dans l’écosystème intestinal des sujets sains et elle est fortement diminuée chez des sujets atteints de MICI. Nos premiers travaux ont montré que la 3-oxo-C12:2-HSL exerce des effets bénéfiques sur les cellules de l'hôte. En effet, cette molécule a des effets anti-inflammatoires sur des cellules immunitaires humaines et sur des macrophages murins activés. La 3-oxo-C12:2-HSL protège également la barrière épithéliale intestinale des perturbations induites par des cytokines pro-inflammatoires. Dans une lignée de cellules épithéliales intestinales humaines, cette AHL préserve l’intégrité des jonctions intercellulaires (jonctions serrées et jonctions adhérentes) et diminue la sécrétion de chimiokines. Plus récemment, en collaboration avec l’Institut Pasteur, nous avons étudié l’effet de la 3-oxo-C12:2-HSL dans un modèle de puce microfluidique « gut-on chip » permettant d’évaluer l’infiltration des cellules immunitaires à travers une monocouche de cellules endothéliales, puis vers la monocouche de cellules épithéliales. Grace à ce modèle, nous avons montré que la 3-oxo-C12:2-HSL limite le recrutement des cellules immunitaires dans le compartiment épithélial en conditions inflammatoires. Cependant les cibles cellulaires et moléculaires de la 3-oxo-C12 :2-HSL impliqués dans ce processus ne sont pas connues.
L’objectif principal du projet est d’identifier les mécanismes par lesquels la 3-oxo-C12:2-HSL contrôle l’infiltration des cellules immunitaires dans l’épithélium intestinal.
Il s’agira de 1) déterminer si la 3-oxo-C12:2-HSL module, à la surface des cellules endothéliales et épithéliales, l’expression des protéines d’adhésion connues pour participer à la transmigration des cellules immunitaires en conditions inflammatoires. Ces expériences seront, dans un premier temps, réalisées dans des systèmes de co-culture en transwell avant de confirmer l’implication des cibles cellulaires et/ou moléculaires identifiées dans le modèle « gut-on-chip » ; 2) de déterminer quels types de cellules immunitaires voient leur recrutement limité par l’action de la 3-oxo-C12:2-HSL. Les cellules immunitaires et leur activation seront caractérisées par cytométrie en flux.
Ce travail de thèse apportera des données essentielles pour comprendre le rôle protecteur d’une molécule du microbiote intestinal sur les cellules de l’organisme. La concentration de 3-oxo-C12:2-HSL étant diminuée chez les patients atteints de MICI, connaître les effets protecteurs de cette molécule sur les cellules de l’hôte ainsi que ses cibles moléculaires pourra ouvrir la voie vers de nouvelles approches thérapeutiques dans le cadre des MICI.

Compétences requises

Etudiant(e) titulaire d'un master de physiologie, biologie cellulaire ou immunologie

Bibliographie

Aguanno D, et al., The intestinal quorum sensing 3-oxo-C12:2 Acyl homoserine lactone limits cytokine-induced tight junction disruption. Tissue Barriers, 2020. 8(4): p. 1832877.10.1080/21688370.2020.1832877
Coquant G, et al., 3-oxo-C12:2-HSL, quorum sensing molecule from human intestinal microbiota, inhibits pro-inflammatory pathways in immune cells via bitter taste receptors. Sci Rep, 2022. 12(1): p. 9440.10.1038/s41598-022-13451-3
Landman C, et al., Inter-kingdom effect on epithelial cells of the N-Acyl homoserine lactone 3-oxo-C12:2, a major quorum-sensing molecule from gut microbiota. PLoS One, 2018. 13(8): p. e0202587.10.1371/journal.pone.0202587

Mots clés

maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, barrière épithéliale et endothéliale, transmigration des cellules immunitaires