Description

Au cours de la dernière décennie, l’immunothérapie par cellules CAR-T a démontré d’excellents résultats dans le traitement des hémopathies lymphoïdes B, offrant des rémissions complètes aux patients en rechute ou réfractaires aux traitements conventionnels. Cependant ce médicament de thérapie innovante peut induire des effets indésirables. A court terme, suite à l’injection de cellules CAR-T, le syndrome de relargage cytokinique (CRS) et la neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS), apparaissant généralement au cours du mois suivant l’injection, sont aujourd’hui bien décrits et pris en charge.
A plus long terme, soit survenant à partir d’un mois après l’injection, les cytopénies prolongées sont les complications tardives les plus fréquemment retrouvées. Celles-ci s’avèrent être associées dans certains cas à des hémopathies myéloïdes secondaires, comme des syndromes myélodysplasiques (SMD) ou des leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Ces effets indésirables encore insuffisamment documentés et d’un diagnostic complexe n’ont été mis en évidence que récemment par les données de pharmacovigilance. Ils constituent une préoccupation croissante car il a été relevé que les cancers secondaires dont les néoplasmes myéloïdes en majorité, indépendamment d’une rechute de la maladie, sont la seconde cause de mortalité à la suite des infections, avec une incidence équivalente à celle des traitements conventionnels.
Dans le contexte du risque d’hémopathies myéloïdes secondaires après un traitement par cellules CAR-T, les études demeurent à ce jour limitées. Cette problématique représente un enjeu majeur, compte tenu du développement de cette thérapie, mais aussi de la volonté d’élargir ses indications pour la prise en charge des maladies auto-immunes.
Ce projet de thèse, vise à élucider les mécanismes impliqués dans la pathogenèse des hémopathies myéloïdes secondaires après l’injection des cellules CAR-T à des patients traités pour une hémopathie lymphoïde B, et à caractériser les facteurs de risques pour prévenir de ces complications graves. Les travaux de thèse consisteront à rechercher si les prédispositions à cet effet indésirable tardif grave sont génétiques, impliquent le microenvironnement, ou si elles peuvent être liées à des caractéristiques cliniques, telles que des traitements antérieurs ou la réponse au traitement.
Pour parvenir à décrypter les mécanismes sous-jacents de la pathogénèse des hémopathies myéloïdes secondaires aux traitements par cellules CAR-T, le projet comprendra des analyses approfondies de l’environnement d’injection des cellules CAR-T qui seront réalisées par séquençage de nouvelle génération, dosage de cytokines et identification des différents types cellulaires par cytométrie en flux. Puis, des approches in vivo et in vitro seront utilisées pour étudier les mécanismes impliqués. De plus une base de données clinico-biologiques sera réalisée pour relever les facteurs de risques et les paramètres liés au développement d’hémopathies myéloïdes post-CAR-T.
Au-delà de la compréhension de la pathogénèse des hémopathies myéloïdes et de leur évolution à la suite du traitement par cellules CAR-T, ce projet contribuera à une prise en charge personnalisée des patients. En effet, en fonction du profil du patient éligible au traitement par cellules CAR-T, les recommandations cliniques vont pouvoir être adaptées et le suivi après l’injection ajusté ; ce qui permettra une prise en charge plus efficace et plus sure des patients.

Compétences requises

Le candidat doit être titulaire d’un diplôme de Master en rapport avec les médicaments de thérapie innovante. Compétences : • Expériences pratiques en laboratoire et capacité à s’adapter à divers protocoles expérimentaux • Bases en cytométrie en flux, en NGS, western blot et culture cellulaire. • Le candidat devra suivre le module d’expérimentation animale proposé par l’EGBSL • Connaissances de base en clinique notamment sur les hémopathies lymphoïdes B et les hémopathies myéloïdes • Connaissances intermédiaires en statistiques • Maitrise du pack office • Maitrise du français à l’écrit comme à l’oral et capacité à présenter clairement ses travaux • Capacité à s’exprimer en Anglais • Sens du relationnel et de la communication, organisation et rigueur, esprit d'initiative et force de proposition, autonomie. • Engagement pour la rigueur scientifique et la qualité des résultats de recherches • Veille documentaire et exploitation de la bibliographie.

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Mots clés

cellules CAR-T, hémopathies myéloïdes