Description

Le système de signalisation du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) est largement étudié dans les cellules endothéliales, où son altération est impliquée dans diverses pathologies, telles que la dégénérescence maculaire, les malformations vasculaires ainsi que la progression et la métastase des cancers. Bien que certaines études aient également établi un lien entre la voie VEGF/VEGFR et l’obésité, ces effets ont majoritairement été attribués à des mécanismes périphériques et vasculaires. En revanche, le rôle du VEGF dans l’hypothalamus, centre clé de la régulation neuroendocrinienne et du métabolisme énergétique, demeure encore très peu exploré. Des travaux récents de l’équipe d’accueil ont mis en évidence que les tanycytes, cellules gliales spécialisées participant aux barrières cérébrales hypothalamiques et contrôlant les échanges entre la périphérie et le cerveau, expriment fortement les récepteurs du VEGF (VEGFR). Toutefois, la fonction physiologique et pathologique de cette signalisation VEGFR dans les tanycytes reste largement inconnue. Ce projet de thèse propose que la signalisation VEGFR, avec un focus particulier sur VEGFR1, dans les tanycytes hypothalamiques joue un rôle essentiel dans la communication cerveau–périphérie et dans la régulation du métabolisme énergétique, notamment via le contrôle des barrières cérébrales et des circuits hypothalamiques impliqués dans la dépense énergétique. L’objectif est de caractériser le système VEGF/VEGFR dans les tanycytes et de déterminer son implication directe dans les maladies métaboliques, telles que l’obésité, par des mécanismes potentiellement indépendants de l’endothélium vasculaire, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour la compréhension de l’étiologie de l’obésité et l’identification de cibles thérapeutiques inédites dans une région du cerveau jusqu’ici peu explorée pour ce système.

Le projet s’articule autour de trois objectifs principaux : (1) caractériser le système de signalisation VEGF/VEGFR dans les tanycytes hypothalamiques, avec un focus particulier sur l’axe VEGFR1–PlGF, en s’appuyant sur des données déjà disponibles ainsi que sur des données nouvellement générées ; (2) déterminer le rôle de la signalisation VEGFR1–PlGF tanycytaire dans le fonctionnement des barrières cérébrales et la communication entre le cerveau et la périphérie ; et (3) évaluer l’impact de la signalisation VEGFR1–PlGF dans les tanycytes sur le métabolisme énergétique et les maladies métaboliques.

Compétences requises

Pour postuler, les candidats doivent être titulaires d'un diplôme équivalent à un master reconnu au niveau international en biologie, en neurosciences ou dans des domaines connexes. Une connaissance/expérience préalable du métabolisme, de la neuroendocrinologie, de la biologie vasculaire et des méthodes de base de la biochimie et de la biologie moléculaire, de la culture cellulaire et de la microscopie confocale sera très appréciée, mais elle n'est pas obligatoire. Préférable : à l'aise avec la manipulation de souris. Compétences non techniques : Autonomie, éthique du travail, esprit critique, adaptabilité, travail d'équipe, motivation, curiosité, résolution de problèmes. Langue de travail : anglais

Bibliographie

Supervisor publications (on VEGFR)
1. Desruelle O., Leclerc M., Nampoothiri S., Fernandois D., Maurage C.-A., Schwaninger M., Prévot V., Martinez-Corral I. Compartmentalized VEGF receptor expression in hypothalamic tanycytes reveals a novel non-endothelial axis of VEGF signaling. 2026. Researchsquare. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-7878186/v1 (Manuscript under revision in Barriers and Fluids of the CNS)
2. Petkova M, Kraft M, Stritt S, Martinez-Corral I, Ortsäter H, Vanlandewijck M, Jakic B, Baselga E, Castillo SD, Graupera M, Betsholtz C,Mäkinen T. Immune-interacting lymphatic endothelial subtype at capillary terminals drives lymphatic malformation. J Exp Med. 2023 Apr3;220(4):e20220741.
3. Martinez-Corral I*, Zhang Y*, Petkova M, Ortsäter H, Sjöberg S, Castillo SD, Brouillard P, Libbrecht L, Saur D, Graupera M, Alitalo K,Boon L, Vikkula M, Mäkinen T. Blockade of VEGF-C signaling inhibits lymphatic malformations driven by oncogenic PIK3CA mutation.Nat Commun. 2020 Jun 8;11(1):2869.
4. Zhang Y, Ulvmar MH, Stanczuk L, Martinez-Corral I, Frye M, Alitalo K, Mäkinen T. Heterogeneity in VEGFR3 levels drives lymphaticvessel hyperplasia through cell-autonomous and non-cell-autonomous mechanisms. Nat Commun. 2018 Apr 3;9(1):1296.
5. Martinez-Corral I, Ulvmar MH, Stanczuk L, Tatin F, Kizhatil K, John SW, Alitalo K, Ortega S, Makinen T. Nonvenous origin of dermal lymphatic vasculature. Circulation Research. 2015 May 8;116(10):1649-54.

Team publications (tanycytes and metabolism)
6. Duquenne, M., Folgueira, C., Bourouh, C., Millet, M., Silva, A., Clasadonte, J., Imbernon, M., Fernandois, D., Martinez-Corral, I., Kusumakshi, S., Caron, E., Rasika, S., Deliglia, E., Jouy, N., Oishi, A., Mazzone, M., Trinquet, E., Tavernier, J., Kim, Y.B., Ory, S., Jockers, R., Schwaninger, M., Boehm, U., Nogueiras, R., Annicotte, J.S., Gasman, S., Dam, J. & Prevot, V. (2021) Leptin brain entry via a tanycytic LepR-EGFR shuttle controls lipid metabolism and pancreas function. Nat Metab, 3, 1071-1090.
6. Lhomme, T., Clasadonte, J., Imbernon, M., Fernandois, D., Sauve, F., Caron, E., da Silva Lima, N., Heras, V., Martinez-Corral, I., Mueller-Fielitz, H., Rasika, S., Schwaninger, M., Nogueiras, R. & Prevot, V. (2021) Tanycytic networks mediate energy balance by feeding lactate to glucoseinsensitive POMC neurons. J Clin Invest, 131. :e140521
7. Balland E, Dam J, Langlet F, Caron E, Steculorum S, Messina A, Rasika S, Falluel-Morel A, Anouar Y, Dehouck B, Trinquet E, Jockers R, Bouret SG, Prevot V. Hypothalamic tanycytes are an ERK-gated conduit for leptin into the brain. Cell Metab 19, 293-301, 2014.
8. Langlet F, Levin BE, Luquet S, Mazzone M, Messina A, Dunn-Meynell AA, Balland E, Lacombe A, Mazur D, Carmeliet P, Bouret SG, Prevot V*, Dehouck B. Tanycytic VEGF-A Boosts Blood- Hypothalamus Barrier Plasticity and Access of Metabolic Signals to the Arcuate Nucleus in Response to Fasting. Cell Metab 17 :607-617, 2013.
9. Prevot V, Dehouck B, Sharif A, Ciofi P, Giacobini P, Clasadonte J. The versatile tanycyte : a hypothalamic integrator of reproduction and energy metabolism. Endocrine Reviews 39 :333- 368, 2018.
10. Imbernon,M., et al. Tanycytes control hypothalamic liraglutide uptake and its anti-obesity actions. Cell Metab 34, 1054-1063.e1057 (2022).

Mots clés

tanycytes, Hypothalamus, VEGFR, Barrières cérébrales, Obésité