Description

Le FOLFOX est administré comme chimiothérapie dans le traitement du cancer colorectal (CCR) avancé et métastatique. Des études cliniques établissent une corrélation entre la mortalité par CCR au stade III, la récidive après traitement au 5-FluoroUracile, un des deux médicaments du FOLFOX : 5-FU, Acide folinique et Oxaliplatine) et un régime riche en glucides. D’autres études montrent un lien entre cette récidive et les désordres métaboliques. La O-GlcNAcylation des protéines est une modification post-traductionnelle senseur de l’état nutritionnel. Elle est augmentée dans les CCR et les désordres métaboliques. Afin d’appréhender la chimiorésistance au FOLFOX, dans un contexte normal ou physiopathologique de désordre métabolique, nous proposons de décrypter les relations moléculaires entre cette glycosylation simple qu’est la O-GlcNAcylation et les mécanismes de résistance à la thérapie FOLFOX.
Le projet a pour but d’identifier les acteurs régulés par O-GlcNAcylation et impliqués dans la réponse au FOLFOX par des études de biologie cellulaire, moléculaire et de glyco-protéomiques. Ces recherches seront menées sur des cellules normales ou cancéreuses coliques humaines, sensibles ou résistantes au FOLFOX et des tissus tumoraux. Les taux et la distribution subcellulaire des protéines d’intérêt et les niveaux de O-GlcNAcylation seront analysés par Western-blot et immunohistochimie. L’électrophorèse capillaire et la spectrométrie de masse de métabolites extraits des cellules seront réalisées afin d’analyser la variation de taux de métabolites en réponse à la chimiothérapie. La confrontation des résultats obtenus in vitro et sur tissus contribuera à la compréhension du rôle de la O-GlcNAcylation dans les mécanismes de résistance du cancer colorectal au FOLFOX.

Compétences requises

Les compétences exigées s’articulent autour des connaissances fondamentales en biologie et biochimie générales et en particuliers du cancer ainsi qu’une maîtrise de l’anglais scientifique. Du point de vue des techniques, une expérience en culture cellulaire, biochimie des protéines et des ARN ainsi qu’en immunocytochimie est souhaitée.

Bibliographie

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Mots clés

Cancer colorectal, O-GlcNAcylation, chimiorésistance, FOLFOX