Description

Les maladies cardiovasculaires demeurent la première cause de mortalité mondiale. Elles regroupent divers troubles du cœur et des vaisseaux, parmi lesquels l’athérosclérose joue un rôle central. Les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux résultent le plus souvent de l’obstruction brutale d’une artère, empêchant l’irrigation du cœur ou du cerveau. Cette obstruction est généralement liée à la formation d’une plaque d’athérome, constituée de lipides et de cellules, qui se développe dans la paroi interne des artères. Bien que l’athérosclérose soit un processus associé au vieillissement vasculaire, sa progression est fortement accélérée par des facteurs de risque génétiques, comportementaux et environnementaux tels que le tabagisme, la sédentarité, l’obésité, le diabète de type 2, les dyslipidémies ou l’hypertension.

L’athérosclérose est aujourd’hui reconnue comme une maladie inflammatoire chronique de la paroi vasculaire. Elle débute par la rétention et l’oxydation des lipoprotéines LDL dans l’intima, ce qui provoque une activation des cellules endothéliales et favorise le recrutement de monocytes circulants. Ceux-ci se différencient en macrophages capables d’ingérer les lipides modifiés via des récepteurs scavengers tels que CD36 ou SR-A. Cette accumulation lipidique conduit à la formation de cellules spumeuses, caractéristiques des premières lésions appelées stries lipidiques.

La progression de la plaque repose sur des interactions complexes entre macrophages, cellules musculaires lisses et cellules endothéliales. Les macrophages pro-inflammatoires sécrètent des cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6), des chimiokines comme CCL2 et des métalloprotéinases matricielles, qui amplifient le recrutement de cellules immunitaires, stimulent la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses et fragilisent la plaque. Parallèlement, un défaut d’efférocytose — l’élimination des cellules mortes — ainsi qu’une augmentation de l’apoptose et de la nécrose favorisent la formation d’un cœur nécrotique, signe de vulnérabilité de la plaque. Le métabolisme lipidique des macrophages, qui dépend de l’équilibre entre captation, stockage et efflux du cholestérol via des transporteurs comme ABCA1 et ABCG1, joue un rôle déterminant dans cette évolution.

Le facteur de transcription E2f1, initialement connu pour son rôle dans le contrôle du cycle cellulaire, apparaît désormais comme un régulateur potentiel des fonctions métaboliques et inflammatoires. Des données récentes suggèrent qu’il pourrait moduler la prolifération des macrophages dans les lésions, leur reprogrammation métabolique ainsi que l’expression de gènes impliqués dans l’inflammation et le métabolisme des lipides. E2f1 pourrait également influencer la plasticité des cellules musculaires lisses, capables d’adopter des phénotypes alternatifs contribuant à la progression des plaques et à la calcification vasculaire.

Le projet présenté vise à étudier le rôle spécifique d’E2f1 dans l’athérosclérose en combinant des approches in vivo, à l’aide de modèles murins génétiquement modifiés, et des analyses in vitro sur macrophages et cellules vasculaires. Les travaux porteront sur la polarisation macrophagique, le métabolisme lipidique, l’efférocytose, la formation du cœur nécrotique, ainsi que sur la prolifération et la plasticité des cellules musculaires lisses. L’objectif est de déterminer si E2f1 constitue un carrefour de régulation entre cycle cellulaire, immunométabolisme et inflammation, et d’évaluer son potentiel comme cible thérapeutique pour limiter les complications de l’athérosclérose.

Compétences requises

Diplomé.e d’un master 2. Une expérience préalable biologie moléculaire et cellulaire Excellentes compétences en communication orale et écrite, autonome mais capable de travailler en équipe. Des connaissances en physiopathologie/maladies cardiométaboliques sont un prérequis Le candidat doit parler couramment l'anglais

Bibliographie

Tabas I, et al. Inflammation in atherosclerosis: pathophysiology and mechanisms, (2024).
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PD. Denechaud et al., Contrôle de l’homéostasie glucido-lipidique par E2F1, Médecine/Sciences (2016).

Mots clés

Athérosclérose, Inflammation vasculaire, Facteur de transcription, Prolifération cellulaire, Dysfonction endothéliale