Description

La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) est une maladie hépatique chronique très répandue, dont la gravité et la progression varient considérablement d'un individu à l'autre. Si les facteurs métaboliques tels que la suralimentation sont des facteurs déterminants dans le développement de la maladie, les mécanismes immunitaires sont de plus en plus reconnus comme des contributeurs clés à l'inflammation et à la fibrose hépatiques. Cependant, la contribution de la variabilité interindividuelle du système immunitaire à l'évolution de la pathologie demeure inconnue
Les cellules T régulatrices (Treg) jouent un rôle central dans le contrôle de l'activation immunitaire et de l'inflammation, mais leur rôle fonctionnel dans la MASLD reste mal défini chez l'homme. En particulier, les différences dans la capacité suppressive des Treg entre les personnes atteintes de MASLD et les donneurs sains, et leur impact sur la gravité de la maladie, reste largement inexplorée.
L'objectif de ce projet de thèse est d'étudier l'hétérogénéité interindividuelle de la fonction des Treg humaines dans la MASLD à l'aide d'une approche fonctionnelle ciblée sur les cellules individuelles. Le projet se concentrera sur l'évaluation de la capacité suppressive et des propriétés phénotypiques des Treg provenant d'échantillons de sang périphérique de patients atteints de MASLD et de donneurs sains.
Tout d'abord, le doctorant mettra au point et appliquera un test de suppression des Treg sur cellules unique basé sur des co-cultures autologues de PBMC. Les Treg seront isolées par cytométrie en flux, réintroduites dans les PBMC à des ratios définis, et les réponses immunitaires seront évaluées après stimulation. Les tests fonctionnels comprendront la prolifération et l'activation de plusieurs populations de cellules immunitaires mesurées à une résolution unicellulaire à l'aide de la cytométrie en flux spectral. Cette approche permet de quantifier l'impact fonctionnel des Treg dans un contexte immunitaire physiologiquement pertinent.
Ensuite, le doctorant analysera les données cytométriques multidimensionnelles obtenues afin de quantifier l'activité suppressive des Treg chez différents donneurs et dans différentes conditions. L'analyse des données sera effectuée à l'aide de programmes établis basés sur R afin d'identifier les différences de réponses immunitaires entre les patients atteints de MASLD et les témoins sains. L'accent sera mis sur le contrôle de la qualité des données, la visualisation et les comparaisons guidées par la biologie plutôt que sur le développement de nouvelles méthodes computationnelles.
Dans l'ensemble, ce projet est conçu comme un projet de doctorat ciblé et réalisable sur trois ans, combinant l'immunologie humaine expérimentale et l'analyse ciblée de données unicellulaires. Il permettra à l'étudiant d'acquérir une solide formation en matière de tests immunitaires fonctionnels, de cytométrie en flux spectral et d'analyse pratique des données, tout en abordant une question importante et clairement définie dans le domaine des maladies métaboliques hépatiques humaines.

Compétences requises

Le candidat doit posséder de solides connaissances en immunologie expérimentale, en biologie cellulaire ou dans une discipline connexe des sciences de la vie. Une expérience en culture cellulaire et en cytométrie en flux est requise. Un intérêt pour l'analyse de données est requis, car le projet implique l'analyse de données cytométriques unicellulaires. Une expérience préalable avec R ou la programmation est un atout, mais n'est pas obligatoire (une formation sera dispensée). Le projet est principalement expérimental, l'analyse des données servant à soutenir et à interpréter les tests fonctionnels. Le candidat doit être capable de travailler de manière autonome et au sein d'une équipe de recherche interdisciplinaire. De bonnes compétences en communication en anglais, tant à l'écrit qu'à l'oral, sont requises.

Bibliographie

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Mots clés

Lymphocytes T regulateurs, Maladies métaboliques hépatiques (MASLD), cytométrie de flux (spectrale), analyse de données sur cellules uniques, tests fonctionnels immunologiques, hétérogénéité du système immunitaire