Description

Ces dernières années, l’utilisation d’anticorps monoclonaux inhibant les points de contrôle immunitaires (ICI) tels que CTLA-4 ou PD-1/PD-L1 a révolutionné le traitement de nombreux cancers. Toutefois, les réponses immunologiques à ces blocages induisent de fréquents effets indésirables, en particulier des colites pouvant s’apparenter aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (PMID 39477757). La survenue de colites immuno-induites peut ainsi atteindre jusqu’à 50% des patients recevant une immunothérapie (PMID 34602898), en interférant notamment avec les réponses lymphocytaires systémiques et mucosales. Au-delà du rôle clé bien démontré du microbiote intestinal vis-à-vis de l’efficacité antitumorale des ICI, il est désormais clairement établi que sa composition influence aussi grandement le risque de développer ce type de colites et leurs intensités (PMID 39477757). Il est essentiel d’identifier les déterminants fonctionnels des taxons microbiens impliqués défavorablement (pathobiontes) et bénéfiques, susceptibles d’en limiter l’apparition (symbiontes), afin de les anticiper chez les patients mais aussi de les prendre en charge en modulant le microbiote.
Un modèle murin mimant les biothérapies est relativement bien établi dans la littérature pour appréhender les colites immuno-induites (PMID 39863392). Alternativement, l’utilisation de petites molécules inhibitrices de ces ICI doit aussi permettre de reproduire les conséquences inflammatoires intestinales indésirables de ces traitements.
Compte-tenu de l’expertise acquise au laboratoire sur la diversité phénotypique pro- et anti-inflammatoire de nombreux isolats cliniques bactériens, le projet évaluera notamment (i) les conséquences du portage asymptomatique de souches connues pour leur potentiel pro-inflammatoire telles que des souches adhérentes et invasives d’E.coli (AIEC) ou encore d’autres pathobiontes potentiels du phylum des Proteobacteria (ii) l’impact de symbiontes, parmi lesquels diverses souches anaérobies (Bacteroides spp, Bifidobacterium spp) et (iii) l’efficacité de probiotiques commerciaux reconnus, dans ce contexte particulier de colite immuno-induite. Un accent particulier et original investiguera le rôle de microorganismes inactivés (parabiotiques et postbiotiques) (PMID : 37454427) et les mécanismes associés dans le contrôle de ces réponses inflammatoires. Enfin, la possibilité de réaliser des transferts de microbiotes issus de patients traités ou par mono- ou bi-immunothérapies ICI, caractérisés par métagénomique, doit permettre d’établir la preuve de concept d’un modèle murin prédictif de colites immuno-induites.
Ce projet translationnel et collaboratif est à l’interface entre recherche fondamentale et appliquée, offrant des perspectives cliniques prometteuses tant dans la prédiction des effets indésirables que dans leur prévention via des stratégies interventionnelles modulant le microbiote intestinal.

Compétences requises

Expérience souhaitée en microbiologie et en immunologie. Des connaissances de l’écosystème intestinal et des pathologies inflammatoires seraient appréciées. Le/la candidat(e) motivé et polyvalent s'impliquera dans l’expérimentation animale, les analyses transcriptomique et métagénomiques. Ce poste s'adresse à des candidats ayant une formation Master 2 en biologie moléculaire et/ou cellulaire et une expérience dans l’étude d’échantillons tissulaires et cellulaires murins/humains et leurs analyses in vitro (culture cellulaire, mesure de l’expression génique et protéique, immunohistochimie, …). Une formation en expérimentation animale serait un atout. Le/la candidat(e) s’intégrera aux problématiques de recherche de l’unité INFINITE U1286 Inserm – Université de Lille – CHU de Lille (Institute for Translational Research in Inflammation), dirigée par le Dr Laurent Dubuquoy, et participera aux projets développés par l’équipe du Workpackage 1. Cette équipe mène, en étroite collaboration avec l’Université de Lille et le CHU de Lille, une recherche translationnelle visant à mieux caractériser les mécanismes cellulaires impliqués dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et leurs prise en charge.

Bibliographie

Giesler S, Riemer R, Lowinus T, Zeiser R. Immune-mediated colitis after immune checkpoint inhibitor therapy. Trends Mol Med. 2025 Mar;31(3):265-280. PMID 39477757

Senent Y, Remírez A, Tavira B, Ajona D. A mouse model to assess immunotherapy-related colitis. Methods Cell Biol. 2025;192:33-38. PMID 39863392

Wang F, Yin Q, Chen L, Davis MM. Bifidobacterium can mitigate intestinal immunopathology in the context of CTLA-4 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jan 2;115(1):157-161. PMID 29255057

Hashash JG, Francis FF, Farraye FA. Diagnosis and Management of Immune Checkpoint Inhibitor Colitis. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2021 Aug;17(8):358-366. PMID 34602898

Mehta JP, Ayakar S, Singhal RS. The potential of paraprobiotics and postbiotics to modulate the immune system: A Review. Microbiol Res. 2023 Oct;275:127449. doi: 10.1016/j.micres.2023.127449. Epub 2023 Jul 6. PMID : 37454427

Mots clés

Microbiote intestinal, Colite immuno-induite, Pathobiontes, Symbiontes, Parabiotiques, transplantation fécale