Description

La radiothérapie constitue l’une des principales options thérapeutiques dans le traitement des cancers, et environ 50 % des patients recevront une irradiation au cours de leur prise en charge. Cependant, l’une des principales limites de cette modalité réside dans la toxicité induite par l’irradiation des tissus sains environnants qui, une fois endommagés, peuvent entraîner des complications sévères (e.g. fibrose pulmonaire). Plusieurs stratégies thérapeutiques, comme la radiothérapie FLASH, ont été développées afin de réduire les toxicités radio-induites au niveau des tissus sains. Dans différents organes, notamment le poumon, l’irradiation FLASH a démontré sa capacité à préserver le compartiment des cellules souches/progénitrices, limitant ainsi le développement d’une inflammation chronique et de la sénescence. Au cours de la dernière décennie, la radiothérapie FLASH a suscité un intérêt croissant au sein de la communauté scientifique. Alors que plusieurs centres initient actuellement des essais cliniques afin d’évaluer la faisabilité et le potentiel thérapeutique de cette nouvelle modalité d’irradiation, les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents à ses effets bénéfiques demeurent encore mal compris.

Afin de décrypter les mécanismes de l’effet FLASH dans le poumon, nous émettons l’hypothèse, sur la base de la littérature ainsi que des données préliminaires obtenues dans l’équipe, que comparativement à la radiothérapie conventionnelle (CONV), l’irradiation FLASH module différemment l’oxydation lipidique, entraînant des modifications du métabolisme des lipides ainsi que de la mort cellulaire par ferroptose.
Pour tester cette hypothèse, le/la doctorant(e) utilisera des modèles murins porteurs de tumeurs pulmonaires ainsi que des tissus tumoraux et péri-tumoraux fraîchement obtenus lors d’interventions chirurgicales. En étroite collaboration avec le laboratoire du Pr Setou à l’Université de Hamamatsu, les analyses comprendront des approches de lipidomique ainsi que de transcriptomique et protéomique spatiales. L’intégration des données permettra d’identifier les lipides clés et les voies métaboliques spécifiquement induits par la radiothérapie FLASH comparativement à la radiothérapie conventionnelle, dans les tissus pulmonaires tumoraux et péri-tumoraux.

Nous anticipons que ces travaux permettront de mieux comprendre le rôle du métabolisme lipidique dans la réponse aux rayonnements, en particulier dans le contexte de la radiothérapie FLASH. Au-delà de l’apport fondamental concernant les effets du FLASH, les résultats du projet ouvriront la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à moduler l’activité du métabolisme lipidique afin d’augmenter la fenêtre thérapeutique.

Ce projet offrira au/à la doctorant(e) l’opportunité d’acquérir des compétences de pointe en biologie moléculaire, notamment en séquençage d’ARN en cellule unique (single-cell RNA-seq), en transcriptomique spatiale, en lipidomique ainsi qu’en analyses bioinformatiques. Les analyses lipidomiques seront réalisées à l’Université de Hamamatsu, et le/la doctorant(e) effectuera des séjours au Japon afin de participer activement à l’acquisition et à l’analyse des données durant la thèse. Il/elle bénéficiera également de collaborations étroites avec des radio-oncologues de l’Hôpital Curie.

Compétences requises

Le/la candidat(e) possèdera une solide formation en biologie moléculaire et cellulaire ou biologie du cancer. Un goût pour l’utilisation de technologie de pointe comme la transcriptomique spatiale, la lipidomique ainsi que des compétences en analyse bioinformatique et intégration de données sont un atout. Un intérêt pour la radiobiologie et les thérapeutiques anticancéreuses, ainsi que des qualités de motivation, autonomie et communication, sont indispensables, en particulier pour participer à des collaborations internationales et des séjours de recherche à l’étranger. La maitrise de l’anglais scientifique et un bon esprit d’équipe seront des atouts décisifs pour assurer son intégration au sein de l’équipe.

Bibliographie

1. De Ruysscher, D. et al. Radiotherapy toxicity. Nat. Rev. Dis. Primer 5, 1–1 (2019).
2. Favaudon, V. et al. Ultrahigh dose-rate FLASH irradiation increases the differential response between normal and tumor tissue in mice. Sci. Transl. Med. 6, 245ra93-245ra93 (2014).
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4. Vilaplana-Lopera, N. et al. Tissue-specific iron levels modulate lipid peroxidation and the FLASH radiotherapy effect. Cell Death Dis. 16, 668 (2025).

Mots clés

Radiothérapie FLASH , Métabolisme lipidique , Lipidomique , Cancer du poumon