Description

La dynamique du cytosquelette d’actine joue un rôle central dans la formation des plaquettes à partir des mégacaryocytes (MK) ainsi que dans les fonctions hémostatiques plaquettaires. Les plaquettes sont des fragments cellulaires anucléés essentiels à l’hémostase, issus de cellules géantes de la moelle osseuse, les mégacaryocytes. La mégacaryopoïèse permet la production quotidienne d’environ 10¹¹ plaquettes afin de maintenir une numération circulante stable. Ce processus repose sur un remodelage majeur du cytosquelette, en particulier de l’actine.
Le rôle critique de la dynamique de l’actine est illustré par des mutations humaines et des modèles murins invalidant diverses protéines liant l’actine (filamine A, profiline, twinfilin2a), responsables de macrothrombocytopénies associées ou non à des syndromes hémorragiques.

Outre l’action des protéines structurales, l’actine est régulée par des modifications post-traductionnelles influençant sa polymérisation, sa stabilité et ses interactions protéiques.
Parmi ces modifications, l’oxydation de résidus méthionine de l’actine catalysée par les enzymes de la famille MICAL (MICAL1, MICAL2, MICAL3) induit un désassemblage rapide des filaments d’actine, fortement potentialisé par la cofiline.
Récemment, notre équipe a démontré que MICAL1 régule la dynamique de l’actine dans les plaquettes et contrôle l’adhérence au facteur von Willebrand sous cisaillement élevé ainsi que la stabilité du thrombus in vivo (Solarz et al., Nature Communications, 2025). Ces travaux constituent la première démonstration du rôle fonctionnel d’un membre de la famille MICAL dans la biologie plaquettaire.

Cependant, le rôle de MICAL3 dans les mégacaryocytes et les plaquettes est totalement inconnu, malgré une expression plaquettaire élevée observée par protéomique quantitative au laboratoire.
Nos données préliminaires montrent en outre :
• l’existence d’un complexe MICAL3–ANO6 (scramblase TMEM16F) mis en évidence par co-immunoprécipitation,
• un défaut de génération de plaquettes procoagulantes dans les modèles MICAL1 KO.
ANO6 est responsable de l’exposition de la phosphatidylsérine (PS) à la surface des plaquettes, étape clé permettant l’assemblage des complexes de coagulation et la génération de thrombine.
Ces résultats suggèrent que MICAL3 pourrait jouer un rôle central dans le couplage entre dynamique du cytosquelette d’actine et formation des plaquettes procoagulantes, en coordination avec MICAL1.

Le projet de thèse vise ainsi à caractériser le rôle de MICAL3 dans la formation et les fonctions plaquettaires, avec un focus particulier sur la régulation de l’actine et la génération des plaquettes procoagulantes.

Compétences requises

Le/la candidat.e devra : • avoir des bases en biologie cellulaire et hématologie/hémostase • être à l’aise avec approches in vitro et in vivo • faire preuve d’autonomie et d’organisation expérimentale • avoir un esprit d’équipe • être curieux.se et créatif.ve

Bibliographie

Solarz J., Soukaseum C., Frémont S., et al. F‑actin disassembly by the oxidoreductase MICAL1 promotes mechano‑dependent VWF‑GPIbα interaction in platelets. Nature Communications. 2025;16:7375. DOI:10.1038/s41467‑025‑62487‑2

Terman JR, Kashina A. MICAL‑Family Proteins: Complex Regulators of the Actin Cytoskeleton. Antioxidants & Redox Signaling. 2014;20(12):2059–2073. DOI:10.1089/ars.2013.5568

Rajan S, et al. MICAL‑mediated oxidation of actin and its effects on cytoskeletal and cellular dynamics. Front Cell Dev Biol. 2023;11:1124202. DOI:10.3389/fcell.2023.1124202

Frémont S, Romet-Lemonne G, Houdusse A, Echard A. Emerging roles of MICAL family proteins – from actin oxidation to membrane trafficking during cytokinesis. J Cell Sci. 2017;130(9):1509–1517. DOI:10.1242/jcs.202028

Aliotta A, Alberio L. Thrombocytopathies: Not Just Aggregation Defects — The clinical relevance of Procoagulant Platelets. J Clin Med. 2021;10(5):1010. DOI:10.3390/jcm10051010

Agbani EO, Poole AW. Procoagulant platelets: generation, function, and therapeutic targeting in thrombosis. Blood. 2017;130:169–178. DOI:10.1182/blood-2017-01-761374

Agbani EO, Williams CM, Li Y, et al. Aquaporin‑1 regulates platelet procoagulant membrane dynamics and in vivo thrombosis. JCI Insight. 2024;9:e99062. DOI:10.1172/jci.insight.99062

Advedissian T, Frémont S, Echard A. Cytokinetic abscission requires actin‑dependent microtubule severing. Nat Commun. 2024;15:1949. DOI:10.1038/s41467‑024‑46062‑9

Fujii T., Sakata T., et al. TMEM16F is required for phosphatidylserine exposure and microparticle release in activated mouse platelets. Blood. 2013;121(10):1850–1857. DOI:10.1182/blood-2012-09-456594

Colicchia M., et al. Dual mechanism of integrin αIIbβ3 closure in procoagulant platelets. J Biol Chem. 2013;288(19):13325–13336. DOI:10.1074/jbc.M113.464185

Mots clés

plaquettes, hémostase, cytosquelette