Description

Le cœur est un organe complexe, composé de cardiomyocytes et de cellules non cardiomyocytaires qui interagissent de manière dynamique pour assurer sa structure et son fonctionnement. Il est également en contact étroit avec d’autres types cellulaires, notamment ceux du système immunitaire, de la circulation sanguine et des tissus environnants, ce qui influence fortement son développement, sa fonction et sa réponse aux stress. Des perturbations de ces réseaux de communication, notamment sous l’influence de facteurs environnementaux tels que l’hyperglycémie maternelle, pourraient contribuer à l’optimisation de la prise en charge des patients après chirurgie. Nous faisons l’hypothèse que l’exposition au diabète maternel altère les interactions entre les cardiomyocytes et leurs niches cellulaires, conduisant à des dérégulations transcriptionnelles et épigénétiques. L’objectif de cette thèse est de caractériser finement ces réseaux de communication intercellulaire et d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la pathogenèse des cardiopathies congénitales, afin de révéler de nouveaux biomarqueurs prédictifs et des cibles thérapeutiques innovantes.
Pour répondre à ces objectifs, nous mettrons en œuvre une approche intégrative multimodale combinant des technologies de pointe. La transcriptomique spatiale permettra de cartographier à haute résolution les réseaux d’interactions cellulaires au sein du cœur fœtal et d’identifier les populations cellulaires spécifiquement affectées par l’hyperglycémie maternelle. La transcriptomique en noyaux uniques (snRNA-seq) apportera une caractérisation fine des altérations transcriptionnelles propres à chaque type cellulaire. Ces données seront intégrées à des profils de méthylation de l’ADN issus du sang fœtal afin de décrypter les réseaux de régulation épigénétiques et transcriptionnels impliqués dans la pathogenèse des cardiopathies congénitales. Enfin, la microscopie à fluorescence Light Sheet, associée aux outils de reconstruction 3D, permettra de valider spatialement les cibles moléculaires identifiées.
Ce projet sera réalisé au sein du Centre de Recherche en Cardiovasculaire et Nutrition (C2VN), dans l’équipe Exposome, Épigénétique du Développement Cardiaque et Bioinformatique. Le doctorant sera encadré par le Dr Sonia Stefanovic, CRCN INSERM, HDR, qui cumule 20 ans d’expertise dans le domaine du développement cardiaque, et bénéficiera d’un environnement scientifique pluridisciplinaire associant compétences en inflammation, thrombose, imagerie avancée et bioinformatique. Le doctorant bénéficiera également de l’appui de Julien MAURIZIO, ingénieur en bio-informatique, agent titulaire. Par ailleurs, le doctorant sera impliqué dans des réseaux de bio-informatique, notamment le réseau BIOTIC, qui regroupe les bioinformaticiens de la région Provence, et participera à des échanges réguliers de résultats, en anglais, avec les bioinformaticiens de l’Université catholique de Louvain, dans le cadre d’une collaboration mise en place par le Dr STEFANOVIC au sein d’un consortium européen ERA-NET Cardiovascular Disease.

Compétences requises

Master 2 en bioinformatique ou Intelligence Articifielle ; compétences en analyses bioinformatiques notamment pour le traitement et l’intégration de données transcriptomiques à haut débit (single-cell RNA-seq); rigueur, autonomie, esprit d’équipe ; français courant et anglais scientifique.

Bibliographie

1. Kanemaru et al. Spatially resolved multiomics of human cardiac niches. Nature. 2023 PMID: 37438528.
2. Abdelghani et al. Thrombosis Prevention and Anticoagulation Management in the Pediatric Patient with Congenital Heart Disease. Cardiol Ther. 2021 PMID: 34184214.
3. Silvey et al. Risk factors for hospital acquired venous thromboembolism in congenital heart disease patients: A report from the children’s hospital acquired thrombosis (CHAT) consortium. Thromb Res. 2022 PMID: 36334398.
4. Cuszynska-Kruk et al. Risk of venous thromboembolism in patients with congenital heart disease: a nationwide, register-based, case-control study. Eur Heart J Open. 2024 PMID: 39493573.
5. Ibrahim et al.,… STEFANOVIC S. Maternal Pre-Existing Diabetes: A Non-Inherited Risk Factor for Congenital Cardiopathies. Int J Mol Sci. 2023 PMID: 38003449.
6. STEFANOVIC et al. Hox-dependent coordination of mouse cardiac progenitor cell patterning and differentiation. eLife. 2020 PMID: 32804075
7. Ibrahim et al.,…, STEFANOVIC S. Nuclei Isolation from Mouse Cardiac Progenitor Cells for Epigenome and Gene Expression Profiling at Single-Cell Resolution. J Vis Exp. 2023 PMID: 37246858.

Mots clés

cardiopathies congénitales, diabète maternel, interactions intercellulaires, analyses multimodales, bioinformatique, développement cardiaque