Description

Le suppresseur de tumeur SLX4/FANCP joue un rôle central dans le maintien de l’intégrité du génome en orchestrant plusieurs voies de réparation de l’ADN, notamment la réparation des pontages interbrins, des cassures double brin, et la gestion du stress replicatif. En agissant comme une plateforme multifonctionnelle pour diverses endonucléases (XPF–ERCC1, MUS81–EME1 et SLX1), SLX4 assure la coordination entre la détection des dommages, le traitement des intermédiaires de recombinaison et la progression du cycle cellulaire (Figure A).
Nos collaborateurs ont identifié chez une jeune patiente présentant une insuffisance médullaire sévère, des anomalies du développement et des télomères anormalement courts, un variant faux-sens homozygote (R481Q) localisé dans une région conservée de SLX4. Contrairement aux mutations tronquantes bialléliques de SLX4 précédemment associées à l’anémie de Fanconi, ce variant faux-sens suggère un nouveau mode de dérégulation des fonctions de SLX4, potentiellement distinct des formes classiques de perte totale de fonction.
Le projet vise à déterminer si cette substitution R481Q entraine des modifications de la structure locale ou de la dynamique conformationnelle de SLX4, susceptibles d’altérer ses interactions avec les partenaires protéiques et/ou de perturber la réponse au stress réplicatif ainsi que la maintenance télomérique.
Trois axes de recherche seront développés :
(1) les analyses structurales et biophysiques de la mutation R481Q ;
(2) l’étude de son impact sur la réplication de l’ADN, la réparation des liaisons inter-brins et la maintenance télomérique ; et
(3) des approches protéomiques et des criblages fondés sur la technologie CRISPR-Cas9 visant à identifier les interactions altérées et les voies compensatoires.
Nos données préliminaires indiquent une sensibilité accrue à des agents génotoxiques, notamment aux inhibiteurs de PARP (Figure B), suggérant un défaut de réparation de l’ADN et une vulnérabilité thérapeutique potentielle.
Dans son ensemble, cette étude permettra d’approfondir notre compréhension des fonctions de SLX4 en explorant la question à la fois sur le plan biologique, clinique et mécanistique. Le projet a pour objectif de caractériser les conséquences structurales, moléculaires et cellulaires de la mutation R481Q afin de comprendre comment cette altération contribue au développement de la pathologie.

Compétences requises

Le ou la candidat(e) devra être titulaire d’un Master en biologie, en adéquation avec la thématique de la thèse. Des connaissances solides en biologie cellulaire sont requises, ainsi qu’un intérêt marqué pour la biologie des mécanismes de réparation de l’ADN. Une expérience préalable en étude des mécanismes de réparation de l’ADN et en microscopie optique sera fortement appréciée. Le ou la candidat(e) devra manifester une forte motivation pour s’impliquer à la fois dans la conception et la réalisation d’expériences, ainsi que dans l’analyse quantitative d’images.

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Mots clés

Réparation de l'ADN, SLX4, Anémie de Fanconi, PARP inhibiteur, létalité synthétique