Description

Des données épidémiologiques pointent des associations entre des épisodes inflammatoires au cours du développement précoce et l’incidence de la schizophrénie (SZ) et du trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) à l’adolescence. Des modèles précliniques complémentaires sont essentiels pour étudier les liens de causalité et les mécanismes biologiques sous-jacents.
Au sein de l’équipe NeuroInfection et Immunité, nous exploitons le poisson-zèbre (Danio rerio) comme modèle in vivo polyvalent afin de caractériser comment les signaux immunitaires peuvent modifier les trajectoires neurodéveloppementales. Nous avons récemment établi un protocole d’inflammation stérile — activation du système immunitaire inné en l’absence de pathogènes — qui induit une diminution de l’inhibition du réflexe de sursaut (prepulse inhibition en anglais, PPI), un phénotype classiquement associé aux psychoses. Ces résultats constituent un paradigme expérimental pertinent pour explorer les mécanismes sous-jacents. Le projet de thèse proposé repose sur l’hypothèse qu’une inflammation précoce entraîne des altérations durables de réseaux neuronaux impliqués dans l’intégration sensori-motrice.
Le premier objectif consistera à associer les phénotypes comportementaux observés à des modifications d’activités neuronales. Nous utiliserons l’immuno-détection de la forme phosphorylée de la kinase ERK comme marqueur d’activité soutenue, et réaliserons une imagerie 3D du cerveau entier après clarification (Owen et al., 2015). Nous étudierons l’effet de l’inflammation sur la cartographie des niveaux d’activité basale.
En parallèle, toujours par immunohistochimie en préparation entière, nous comparerons les profils d’expression de marqueurs des neurotransmetteurs susceptibles d’être sensible à l’inflammation : vglut2, GAD, sérotonine, et tyrosine hydroxylase respectivement pour identifier les neurones glutamatergiques, GABAergiques, sérotoninergiques, et catécholaminergiques (dopamine, adrénaline, noradrénaline). Cela nous permettra d’évaluer l’effet de l’inflammation sur l’équilibre excitation/inhibition et sur la différentiation des neurones monoaminergiques.
Ces résultats permettront de déterminer si les circuits identifiés comme impliqués dans l’intégration sensori-motrice sont affectés par l’inflammation (Tabor et al., 2019). Nous testerons ensuite la contribution causale des circuits identifiés à l’aide de manipulations pharmacologiques ciblées, incluant des inhibiteurs de recapture ainsi que des agonistes ou antagonistes de récepteurs.
Afin d’identifier les acteurs moléculaires responsables des altérations observées, nous exploiterons les données de RNA-seq disponibles chez le danio, croisées avec des données publiées. Des facteurs de transcription exprimés précocement et impliqués dans la différenciation des circuits identifiés dans la première partie du projet seront sélectionnés. L’expression d’un maximum de six gènes candidats sera analysée par hybridation in situ et qPCR, en conditions contrôles et après induction de l’inflammation. Pour les candidats avec une expression différentielle, des mutants de perte et/ou gain de fonction seront réalisés en collaboration avec TEFOR Paris-Saclay (plateforme voisine) (deux gènes pourront être testés pendant la thèse). Le phénotype des mutants sera caractérisé pour les performances en PPI et le développement des circuits.
Ces travaux permettront d’identifier l’implication fonctionnelle des gènes candidats dans la régulation de l’intégration sensori-motrice via le contrôle du destin neuronal.
Ce projet offre une formation interdisciplinaire complète à l’interface entre la neurobiologie et l’immunologie. En intégrant des approches moléculaires, cellulaires et comportementales, cette thèse dotera le doctorant d’un cadre conceptuel robuste pour aborder des questions biologiques complexes, tout en apportant des connaissances originales sur le rôle des signaux immunitaires dans le développement cérébral.

Compétences requises

M2 en neurobiologie, immunologie ou génétique Curiosité intellectuelle, aptitude à la communication scientifique Expérience souhaitée (mais pas impérative): - utilisation du poisson-zèbre - microscopie à fluorescence

Bibliographie

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Mots clés

Inflammation, Integration sensori-motrice, Développement cérébral, Immunité inné, Poisson zèbre, Psychose