Description

Klebsiella pneumoniae est une bactérie opportuniste responsable d’infections nosocomiales sévères associées à une morbidité et une mortalité élevées. Elle constitue une menace majeure pour la santé publique mondiale en raison de sa capacité à acquérir et diffuser des mécanismes de résistance aux antibiotiques critiques, notamment aux carbapénèmes. Les systèmes de surveillance signalent une augmentation des souches productrices de β-lactamases à spectre étendu (BLSE) et de carbapénémases, rendant les infections plus difficiles à traiter. Comprendre les mécanismes génétiques et évolutifs impliqués dans la propagation de l’antibiorésistance représente donc un enjeu scientifique majeur.

L’évolution de la résistance chez K. pneumoniae repose en grande partie sur l’action des éléments génétiques mobiles (EGM), tels que les plasmides, les transposons, les intégrons et les séquences d’insertion (IS). Ces éléments facilitent le transfert horizontal de gènes de résistance entre bactéries et contribuent à l’émergence de clones à haut risque. Des gènes codant pour des carbapénémases, comme blaKPC, blaNDM ou blaOXA-48, sont fréquemment associés à ces éléments mobiles qui assurent leur dissémination entre plasmides et chromosomes. Cette dynamique génétique confère à l’espèce une forte plasticité génomique et favorise son adaptation aux pressions antibiotiques.

Si le rôle des plasmides dans la diffusion de la résistance est bien documenté, celui des séquences d’insertion et des transposons reste encore insuffisamment caractérisé. Ces éléments peuvent mobiliser et réorganiser les gènes de résistance au sein du génome bactérien, facilitant leur amplification et leur propagation. Leur mobilité contribue à la restructuration du génome et pourrait influencer l’expression de gènes de virulence ou de résistance.

Par ailleurs, l’acquisition et le maintien des EGM sont modulés par différents systèmes de défense bactérienne, notamment les systèmes CRISPR-Cas, les systèmes de restriction-modification et les mécanismes d’infection abortive. Ces systèmes limitent l’intégration d’ADN étranger et influencent la plasticité génomique bactérienne. Chez K. pneumoniae, l’absence de systèmes CRISPR-Cas est souvent associée à une multirésistance accrue, suggérant un compromis évolutif entre maintien des mécanismes de défense et capacité d’acquisition de nouveaux gènes.

Dans ce contexte, ce projet de thèse vise à comprendre comment les éléments génétiques mobiles, en particulier les séquences d’insertion, interagissent avec les systèmes de défense bactérienne pour moduler la dynamique des gènes de résistance chez K. pneumoniae. Le projet reposera sur une approche intégrative combinant génomique comparative, analyses bioinformatiques et approches évolutives afin de retracer l’historique d’acquisition des gènes de résistance et des éléments mobiles.

Des approches expérimentales permettront également d’évaluer la mobilité intra-génomique des séquences d’insertion et leur impact fonctionnel, notamment sur l’expression des gènes de résistance et la fitness bactérienne. En intégrant l’étude des éléments mobiles, des systèmes de défense et de leur histoire évolutive, ce projet contribuera à mieux comprendre les mécanismes génétiques impliqués dans la propagation de l’antibiorésistance et à améliorer les stratégies de surveillance et de contrôle des bactéries multirésistantes.

Compétences requises

Nous recherchons un·e candidat·e hautement motivé·e, titulaire d’un Master en microbiologie, génétique, biologie moléculaire, bioinformatique ou discipline connexe, avec un intérêt marqué pour la microbiologie évolutive, l’étude des résistances bactériennes et la dynamique des éléments génétiques mobiles. Le/la candidat·e idéal·e doit combiner des compétences théoriques solides et une expérience pratique démontrée en : - Microbiologie bactérienne et génétique moléculaire : maîtrise des concepts fondamentaux de la physiologie bactérienne, de la régulation génétique, de la plasticité génomique et des mécanismes de résistance aux antibiotiques. Capacité à interpréter des données expérimentales et à relier les observations aux mécanismes moléculaires sous-jacents. - Transfert horizontal et EGMs : connaissance approfondie des plasmides, transposons, intégrons et séquences d’insertion, ainsi que de leur rôle dans la dissémination des gènes de résistance. Capacité à analyser leur mobilité et à comprendre les interactions avec les systèmes de défense bactérienne (CRISPR-Cas, RM, anti-CRISPR). - Analyse bioinformatique et génomique comparative : maîtrise ou forte motivation à utiliser des outils Linux, R et Python pour l’annotation génomique, l’analyse comparative, la détection d’EGMs et la construction de phylogénies. - Expérience dans l’interprétation de grands jeux de données génomiques et dans l’identification de scénarios évolutifs : capacité à reconstruire l’histoire d’acquisition des gènes de résistance, à identifier des hotspots génomiques et à modéliser les trajectoires évolutives possibles. - Biologie moléculaire expérimentale : compétences pratiques en PCR, clonage, extraction d’ADN, culture bactérienne et manipulation de plasmides. Capacité à concevoir des expériences robustes pour tester la mobilité des EGMs, leur impact fonctionnel et leur interaction avec les systèmes immunitaires. Qualités personnelles et professionnelles : Rigueur scientifique, esprit critique, curiosité intellectuelle, autonomie dans le travail et capacité à collaborer efficacement dans un environnement multidisciplinaire. Excellente aptitude à la rédaction scientifique en anglais et à la communication des résultats complexes.

Bibliographie

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Mots clés

Klebsiella pneumoniae, Résistance aux antibiotiques, Éléments génétiques mobiles, Transfert horizontal de gènes, Systèmes d’immunité bactérienne, CRISPR-Cas