Description

L’efficacité des immunothérapies anticancéreuses repose en grande partie sur l’activité des lymphocytes cytotoxiques au sein du micro-environnement tumoral (MET). Toutefois, les LT CD8+ et les cellules NK peuvent devenir rapidement dysfonctionnels après leur entrée dans la tumeur. Cela résulte des conditions hostiles du MET et de l’activation chronique des cellules immunitaires. L’activation chronique des LT CD8+ les conduit sur une trajectoire de fonctionnalité altérée appelée ‘épuisement’ (LTexh) associée à un programme transcriptionnel et épigénétique spécifique qui limite leur suractivation au profit de leur persistance. La compréhension de ce programme a conduit au développement d’immunothérapies efficaces (blocage PD-1/PD-L1). En revanche, les mécanismes de dysfonction des cellules NK en réponse à leur activation répétée restent encore mal définis.
Les cellules NK représentent pourtant une cible thérapeutique antitumorale prometteuse. Elles présentent plusieurs avantages : spectre d’activation large, non restreint à un antigène spécifique et ciblé sur les cellules ‘stressées’, possibilité d’utilisation allogénique en thérapie cellulaire, profil de toxicité favorable en essais cliniques. De plus, elles participent à l’interface entre immunité innée et adaptative, en favorisant l’activation des cellules dendritiques et l’activation des réponses T CD8+. Plusieurs stratégies thérapeutiques sont actuellement développées pour exploiter ces propriétés, notamment les CAR-NK et les NK Cell Engagers (NKCE). Bien que ces approches aient montré des résultats encourageants, leur efficacité reste perfectible, en particulier par la prise en compte des mécanismes de dysfonction des cellules NK intra-tumorales, notamment en réponse à leur stimulation répétée.

Nous disposons d’un modèle murin dans lequel les cellules NK deviennent dysfonctionnelles (NKdys) suite à leur activation chronique par des cellules tumorales modifiées génétiquement pour les engager (RMA-KR : KO CMH-I et surexpression ligand activateur). Des analyses transcriptomiques en cellules uniques (stage Master 2) montrent que les cellules NKdys présentent un profil distinct de celui des LTexh. Elles semblent incapables de mettre en place un programme permettant leur maintien à long terme, ce qui conduit à leur disparition rapide de la tumeur. Ce mécanisme pourrait expliquer la faible présence des cellules NK dans de nombreuses tumeurs humaines, phénomène associé à un mauvais pronostic clinique.

Ce projet vise à identifier des stratégies thérapeutiques capables de préserver ou restaurer les fonctions des cellules NK lors d’une stimulation chronique. Les cytokines, qui régulent fortement l’activité et la survie des cellules NK, constituent des candidats thérapeutiques particulièrement intéressants. Des résultats préliminaires montrent déjà qu’un NKCE couplé à une variante d’IL-2 améliore la survie de souris porteuses de tumeurs, même lorsque les cellules NK sont déjà dysfonctionnelles.
Le projet de thèse s’articule ainsi autour de trois axes principaux.
1) Evaluer un large panel de cytokines afin d’identifier celles capables de prévenir ou de restaurer la dysfonction des cellules NK lors d’une stimulation répétée. Ces effets seront étudiés à l’aide de modèles murins in vivo et in vitro, ainsi que sur des cellules NK humaines.
2) Caractérisation des modifications transcriptionnelles et épigénétiques induites par les cytokines candidates afin d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués et d’éventuelles cibles thérapeutiques supplémentaires.
3) Développement de nouvelles molécules thérapeutiques intégrant ces cytokines dans des plateformes de type NKCE, dont l’efficacité sera évaluée dans des modèles murins, humanisés et dans des échantillons tumoraux humains.
Ce projet vise ainsi à mieux comprendre les mécanismes de dysfonction des cellules NK dans la tumeur et à développer des immunothérapies adaptées à leur stimulation chronique, afin d’améliorer leur efficacité.

Compétences requises

Profil et compétences recherchées (français) : Étudiant(e) motivé(e) par l’immunologie fondamentale à visée thérapeutique, disposant : – d’une formation en biologie cellulaire et moléculaire ; – d’un intérêt pour les approches omiques ; – d’une rigueur expérimentale et d’une capacité d’analyse ; – d’une aptitude au travail collaboratif.

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Mots clés

Immunothérapies , Cancer , Dysfonction , NK