Description

L'adénocarcinome pancréatique (PDAC) se caractérise par un mauvais pronostic, avec un taux de survie global à 5 ans d'environ 11 %. Le PDAC présente un microenvironnement tumoral pouvant représenter jusqu'à 80 % de la masse tumorale. Il fournit un support favorable à la prolifération des cellules tumorales et constitue une barrière physique qui limite non seulement la pénétration et l'administration des traitements dans la tumeur, mais aussi l'infiltration des cellules immunitaires, empêchant ainsi une réponse antitumorale. Le microenvironnement du PDAC se caractérise notamment par une forte population de fibroblastes associés au cancer (CAF) qui produisent une matrice extracellulaire et certains facteurs favorisant la croissance tumorale et la résistance au traitement. Les CAF peuvent également séquestrer les agents chimiothérapeutiques. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont en cours de développement pour surmonter ces obstacles thérapeutiques.
Les nanoparticules magnétiques d'oxyde de fer (MNP) présentent une faible toxicité et une bonne biocompatibilité, sont biodégradables et peuvent être activées à la demande par des stimuli externes (champs magnétiques), permettant ainsi un contrôle spatial et temporel du traitement. Une 1ère stratégie consiste à les exposer à un champ magnétique alternatif (AMF) à haute fréquence. Les MNPs libèrent de la chaleur qui entraîne la mort des cellules cancéreuses et des CAF par hyperthermie magnétique. Une 2nd stratégie consiste à exposer les MNPs à un champ magnétique rotatif à basse fréquence (RMF). L'application d'un tel champ magnétique génère des forces mécaniques capables d'induire la mort des cellules cancéreuses ou des CAF.
Une étude a très récemment montré que l'hyperthermie magnétique peut induire une mort cellulaire immunogène dans le glioblastome. Cependant, à ce jour, il n'existe aucune donnée sur l'activation de la mort immunogène par ablation mécanique. L'induction de la mort immunogène permet de remodeler le profil immunologique de la tumeur en activant les acteurs de la réponse immunitaire innée et adaptative. En effet, les cellules mourantes sécrètent et exposent des motifs moléculaires associés à des dommages cellulaires (DAMPs) qui agissent comme des signaux de danger pour le système immunitaire. Ainsi, la mort cellulaire immunogène sera une source d'antigènes et de molécules adjuvantes pour activer les cellules présentatrices d'antigènes et promouvoir l'immunité antitumorale, ce qui entraînera une augmentation de la phagocytose par les macrophages, ainsi qu'une sensibilisation des cellules tumorales à l'action cytotoxique des Natural Killers ou des lymphocytes cytotoxiques. Nous avons obtenu des résultats récents montrant que l'hyperthermie magnétique et l'ablation mécanique peuvent induire un tel effet sur les cellules cancéreuses pancréatiques et les CAFS.

Nous avons émis l'hypothèse que l'hyperthermie magnétique ou l'ablation mécanique induite par un champ magnétique pourrait potentialiser la réponse immunitaire antitumorale dans le PDAC et agir en synergie avec la chimiothérapie ou l'immunothérapie afin d'améliorer l'efficacité thérapeutique.
Le projet comprendra une 1ère partie d'étude ex vivo visant à : 1) identifier le meilleur agent chimiothérapeutique pour induire une réponse immunitaire antitumorale, 2) analyser les effets de la combinaison de l'hyperthermie magnétique ou de l'ablation mécanique avec la chimiothérapie ; 3) évaluer si ces combinaisons peuvent induire une réponse immunitaire antitumorale, en co-culture 2D et 3D avec des cellules cancéreuses et/ou des CAF.
La deuxième partie du projet consistera en une étude préclinique sur des modèles de poissons zèbres et/ou de souris afin de valider que la combinaison de la nanothérapie et de la chimiothérapie peut améliorer l'efficacité thérapeutique du PDAC. La combinaison avec l'immunothérapie sera également envisagée.

Compétences requises

culture cellulaire, cytométrie, microscopie confocale, expérimentation animale

Bibliographie

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Mots clés

nanothérapie, cancer, nanoparticules magnétiques, champs magnétiques, microenvironnement tumoral, réponse anti-tumorale