Description

REG3A est une lectine de type C constituée d’un unique domaine de reconnaissance des hydrates de carbone (CRD). Sa structure est simple, sans organisation multidomaine ni régulation post-traductionnelle connue. Pourtant, elle présente une remarquable diversité fonctionnelle : régulation de la distance microbiote-épithélium, activité antimicrobienne, neutralisation du stress oxydant, modulation de l’inflammation et du métabolisme, effets antifibrotiques et antitumoraux selon le contexte.
Cette dissociation entre simplicité structurale et complexité fonctionnelle constitue le point de départ du projet. Comment une protéine monodomaine peut-elle déployer une telle pléiotropie ? Ces activités reposent-elles sur une surface multifonctionnelle unique ou sur des régions structurales distinctes ? Peut-on identifier des modules responsables de fonctions spécifiques et les miniaturiser sans perte d’efficacité ?
Nous posons que REG3A agit comme une plateforme structurale multifonctionnelle dont différentes surfaces tridimensionnelles, partiellement indépendantes du site lectinique, portent des fonctions distinctes. Elle pourrait interagir non seulement avec des glycoconjugués microbiens, mais aussi avec des partenaires protéiques de l’hôte, modulant inflammation, stress oxydant et remodelage tissulaire. La similarité structurale avec certaines lectines de venin suggère que son architecture CRD peut servir de plateforme d’interactions protéine-protéine. L’intégrine α2β1, impliquée dans l’activation des cellules stellaires et la fibrose hépatique, sera étudiée comme modèle d’interaction récepteur-dépendante, sans constituer l’unique cible.
Le programme sur 36 mois vise à : (1) identifier les déterminants structuraux des différentes activités de REG3A ; (2) déterminer si ces fonctions sont dissociables au niveau moléculaire ; (3) concevoir et valider des modules miniaturisés capables de reproduire certaines activités, avec validation dans un modèle murin de stéatohépatite.
La première année sera consacrée à une cartographie structure/fonction et à la génération de mutants ciblés, caractérisés in vitro pour leurs activités antimicrobienne, antioxydante et immunomodulatrice. La deuxième année portera sur l’identification des partenaires cellulaires et l’analyse des voies de signalisation associées. La troisième année visera la validation in vivo par expression hépatique des variants dans un modèle de stéatohépatite, avec analyse de l’inflammation, du stress oxydatif et de la fibrose. En parallèle, des fragments structuraux critiques seront testés sous forme de peptides ou mini-protéines.
Ce projet clarifiera comment une protéine monodomaine génère une telle complexité fonctionnelle et ouvrira des perspectives thérapeutiques et biotechnologiques dans les maladies métaboliques.

Compétences requises

Le projet s’adresse à un(e) candidat(e) titulaire d’un master (ou équivalent) en biologie moléculaire, biochimie, biologie cellulaire ou sciences biomédicales. Une formation solide en biologie moléculaire et cellulaire est attendue, ainsi qu’un intérêt marqué pour les approches interdisciplinaires à l’interface entre biologie structurale, immunologie et physiopathologie des maladies métaboliques. Une expérience pratique dans certaines techniques expérimentales telles que le clonage moléculaire, l’expression et l’analyse de protéines recombinantes, la culture cellulaire ou les analyses biochimiques constituera un atout. Des connaissances de base en biologie structurale ou en bioinformatique structurale seraient également appréciées, bien qu’elles ne soient pas indispensables. Le ou la candidat(e) devra faire preuve de curiosité scientifique, de rigueur expérimentale, d’autonomie et d’une forte capacité d’analyse. Une aptitude au travail en équipe dans un environnement de recherche multidisciplinaire est également essentielle. Une bonne maîtrise de l’anglais scientifique, à l’écrit comme à l’oral, sera nécessaire pour la lecture de la littérature, la communication des résultats et la rédaction d’articles scientifiques.

Bibliographie

Faivre J., Shalhoub H., Nguyen T.S., Xie H., Moniaux N., REG3A: A Multifunctional Antioxidant Lectin at the Crossroads of Microbiota Regulation, Inflammation, and Cancer.
Cancers. 2025;17(14):2395. DOI: 10.3390/cancers17142395
Moniaux N., Geoffre N., Deshayes A., Dos Santos A., Job S., Lacoste C., Nguyen T.S., Darnaud M., et al, Tumor suppressive role of the antimicrobial lectin REG3A targeting the O-GlcNAc glycosylation pathway., Hepatology. 2025;81(5):1416-1432., DOI: 10.1097/HEP.0000000000000993.
Gonzalez P, Dos Santos A, Darnaud M, Moniaux N, Rapoud D, Lacoste C, Nguyen T‑S, et al., Antimicrobial protein REG3A regulates glucose homeostasis and insulin resistance in obese diabetic mice., Communications Biology, 2023; 6(1):269. Doi:10.1038/s42003‑023‑04616‑5

Mots clés

REG3A, Lectine de type C, Relation structure-fonction, IIngénierie modulaire de protéines, Maladie métabolique hépatique