Description

Lors de la conception d’un médicament les scientifiques sont souvent confrontés à deux propriétés antagonistes du principe actif : stabilité et biodisponibilité. Un médicament peu soluble pouvant difficilement avoir une action thérapeutique dans le corps humain, l’optimisation de cette propriété est un défi majeur du génie pharmaceutique. La possibilité de modifier la forme polymorphique donc l’état physique du principe actif -sans modifier sa chimie- offre de nombreux avantages puisque différents polymorphes cristallins d’un même principe actif conduisent souvent à des propriétés différentes en termes de stabilités physico-chimiques, solubilité, taux de dissolution, biodisponibilité et donc d'efficacité finale.
Les effets de pression sont couramment étudiés dans de nombreux domaines pour synthétiser de nouveaux matériaux ou modifier certaines de leurs propriétés. Les matériaux moléculaires thérapeutiques sont très sensibles aux conditions environnementales (température, contraintes mécaniques, humidité) et particulièrement à la pression en raison du rôle des interactions faibles intermoléculaires, susceptibles d'être facilement modifiées dans leur structure cristalline. Aussi, l'application de hautes pressions sur des principes actifs moléculaires devrait conduire à l’obtention de nouvelles formes polymorphiques métastables.

Le sujet de thèse a pour but d’utiliser des hautes pressions pour obtenir de nouvelles formes polymorphiques de principes actifs peu soluble et couplera expérimentations et simulations atomistiques.

Deux approches seront utilisées pour les expérimentations afin de stabiliser à la pression atmosphérique de nouveaux polymorphes de principes actifs :

-Coupler expériences de pression et de température pour appliquer une pression hydrostatique sur un principe amené à l’état liquide.

-Appliquer une pression non hydrostatique.

Les presses gros volumes disponibles au sein du laboratoire seront sollicitées pour réaliser les expériences de haute pression, tandis que la spectroscopie Raman et la diffraction des rayons X permettront d’obtenir directement des informations structurales sur les matériaux. Ces analyses permettront d’analyser et de quantifier les polymorphes obtenus, mais aussi, si nécessaire, de détecter la distribution des différents polymorphes. Enfin, afin de finaliser la caractérisation structurale des nouvelles structures cristallographiques formées sous pression, des demandes de temps de faisceau sur synchrotron seront effectuées.

Les simulations seront axées sur la nature dynamique de la transition de phase dans les principes actifs en utilisant des potentiels d'interaction basés sur l'apprentissage automatique (MLIP) pour construire des champs de forces dont on contrôlera la complexité mathématique afin de préserver au maximum la physique du système. Ces calculs permettront d'isoler les structures situées au sommet de la barrière d'énergie libre pour la nucléation du liquide vers le cristal, de mesurer les vitesses de nucléation et de caractériser précisément les mécanismes associés. Enfin, les simulations permettront de tester une variété de conditions, notamment la température et la pression, ce qui est crucial pour compléter les mesures expérimentales.

Compétences requises

Le/la candidat(e) doit être titulaire d'un master (MSc ou équivalent) en science des matériaux, physique de la matière condensée, chimie physique ou dans une discipline apparentée (ou être en cours d'obtention). Nous recherchons un(e) candidat(e) manifestant un intérêt marqué pour le travail expérimental en laboratoire et la simulation numérique des matériaux. Une forte motivation pour les approches combinant expérimentation et simulation est essentielle pour ce projet, qui vise à comprendre et à contrôler les transitions polymorphes dans les matériaux pharmaceutiques sous des conditions de pression extrême. Idéalement, le/la candidat(e) possédera : - Un intérêt marqué pour les techniques expérimentales avancées (une expérience en expériences haute pression, diffraction des rayons X ou spectroscopie Raman serait un atout) - Un intérêt pour les méthodes de simulation atomistique (DFT, dynamique moléculaire ou approches apparentées) - Des compétences en traitement et analyse de données - La capacité de travailler à l'interface entre la physique, la chimie et la science des matériaux. Une forte motivation pour la recherche fondamentale à visée appliquée, ainsi que la capacité de travailler dans un environnement multidisciplinaire, sont attendues. De bonnes compétences en communication écrite et orale (en particulier en anglais) sont requises.

Bibliographie

DOI : 10.1016/j.xphs.2020.05.021

Mots clés

Hautes Pressions, Matériaux thérapeutiques, Diffraction des rayons X, Polymorphisme, Simulation