Description

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la malignité primaire du foie la plus fréquente et constitue une cause majeure de mortalité liée au cancer dans le monde. Notamment, le CHC présente d’importantes différences selon le sexe, avec une incidence environ 2,3 fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes, ainsi que des différences dans la progression de la maladie et la réponse aux traitements. Malgré ces observations épidémiologiques bien documentées, les mécanismes moléculaires sous-jacents à la carcinogenèse hépatique spécifique au sexe restent mal compris.

Des données récentes indiquent que la régulation épigénétique et le microbiote intestinal sont des déterminants clés du développement et de l’agressivité du CHC. Les enzymes modifiant la chromatine, y compris la triméthyltransférase des histones EZH2, jouent un rôle central dans l’oncogenèse hépatique et la progression tumorale, tandis que le microbiote intestinal contribue directement à l’inflammation hépatique, aux dysfonctionnements métaboliques et aux lésions hépatiques.

Il est important de noter que de grandes cohortes internationales rapportent une augmentation continue de l’incidence du CHC chez les hommes, largement indépendante de l’étiologie de la maladie, suggérant l’existence de facteurs moléculaires intrinsèques et dépendants du sexe dans la carcinogenèse hépatique. Bien que les contributions individuelles des régulateurs de la chromatine et du microbiote intestinal à l’initiation, à la progression et à la réponse thérapeutique du CHC soient de mieux en mieux reconnues, leur interaction fonctionnelle et sa spécificité éventuelle selon le sexe restent largement inexplorées.

L’objectif de ce projet est de définir le dialogue dépendant du sexe entre le régulateur épigénétique EZH2 et le microbiote intestinal lors des stades prénéoplasiques et néoplasiques du CHC, et d’évaluer sa pertinence thérapeutique en utilisant le modèle murin X/MYC. Cette étude, en intégrant des analyses épigénomiques, transcriptomiques et du microbiome, vise à proposer un nouveau cadre mécanistique expliquant la progression du CHC biaisée selon le sexe et à identifier des vulnérabilités spécifiques au sexe pouvant guider des stratégies thérapeutiques de précision.

D’un point de vue translationnel, ces résultats devraient permettre d’identifier des signatures épigénétiques et mitochondriales spécifiques au sexe, ayant un potentiel en tant que biomarqueurs pour la stratification des patients et la prédiction de la réponse thérapeutique. Enfin, cette étude devrait fournir un soutien préclinique pour des stratégies thérapeutiques adaptées au sexe, combinant ciblage épigénétique et modulation du microbiote intestinal dans le CHC.

Compétences requises

Le/la candidat(e) idéal(e) devrait posséder des compétences en biologie moléculaire (extraction d’ADN et d’ARN, qPCR, ChIP, préparation de librairies, séquençage). De manière générale, le premier prérequis est un fort intérêt pour le projet et, bien entendu, la volonté de s’installer à Paris .

Bibliographie

Tan, E. Y. et al. Liver cancer in 2021: Global burden of disease study. J. Hepatol. S0168827824026527 (2024)
Matz-Soja, M., Berg, T. & Kietzmann, T. Sex-related variations in liver homeostasis and disease: From zonation dynamics to clinical implications. J. Hepatol. S0168827825024420 (2025)
Zhou, X. et al. Relationship between EZH2 expression and prognosis of patients with hepatocellular carcinoma using a pathomics predictive model. Heliyon 10, e38562 (2024).
Wang, J. et al. EZH2 noncanonically binds cMyc and p300 through a cryptic transactivation domain to mediate gene activation and promote oncogenesis. Nat. Cell Biol. 24, 384–399 (2022).
Chen, J. et al. EZH2 mediated metabolic rewiring promotes tumor growth independently of histone methyltransferase activity in ovarian cancer. Mol. Cancer 22, 85 (2023).
Guo, N. et al. EZH2 variants derived from cryptic splice sites govern distinct epigenetic patterns during embryonic development. Nucleic Acids Res. 53, gkaf869 (2025).
Della Torre, S. & Maggi, A. Sex Differences: A Resultant of an Evolutionary Pressure? Cell Metab. 25, 499–505 (2017).
El Tekle, G. & Garrett, W. S. Bacteria in cancer initiation, promotion and progression. Nat. Rev. Cancer 23, 600–618 (2023)
Marin, J. J. G. et al. Impact of Alternative Splicing Variants on Liver Cancer Biology. Cancers 14, 18 (2021)
Castelló-Uribe, B. et al. Expression landscape of epigenetic genes in human hepatocellular carcinoma. J. Physiol. Biochem. 81, 699–727 (2025).

Mots clés

cancer du foie, microbiote, epigenetique, EZH2, dimorphism sexuelle