Description

Le projet vise à mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la cholestase intrahépatique dans la myopathie myotubulaire liée au chromosome X (XLMTM), une maladie génétique très sévère causée par des mutations du gène MTM1. La maladie se manifeste par une myopathie généralisée, mais des découvertes récentes indiquent qu’une cholestase intrahépatique peut aussi être présente. De plus une aggravation de la pathologie hépatique a été observée chez certains patients lors d'un essai clinique de thérapie génique. Cette thèse se concentrera sur le développement de modèles cellulaires et animaux de la pathologie hépatique afin de caractériser les défauts moléculaires associés au déficit en MTM1, qui pourraient être ciblés pour une optimisation thérapeutique. L'effet de la diminution de l’expression ou de l’inactivation de la myotubularine sur l'expression, la localisation et la fonction de protéines impliquées dans le transport des acides biliaires sera étudié dans des modèles de cellules polarisées et hépatocytaires. Parallèlement, le phénotype de modèles murin et de rat récemment générés sera étudié afin de mettre en évidence les voies dérégulées dans le foie. L'effet de l'administration de vecteurs AAV-MTM1 dans le foie sera également étudié. Ce projet est le fruit de la synergie entre deux disciplines, la myologie (INTEGRARE, UMR_S951) et l'hépatologie (HEPAREG, UMR_S1193), afin de pallier les limites actuelles de la thérapie génique de XLMTM.

Compétences requises

La/le candidat(e) titulaire du Master 2 (ou en cours) devra avoir au moins une première expérience en laboratoire et être capable de travailler de manière autonome tout en respectant les règles de vie et de sécurité au laboratoire. Elle/il devra avoir des connaissances liées au projet tant sur le plan théorique (physiopathologie de maladies du foie, thérapie génique) que sur le plan pratique (culture cellulaire et transfection, biologie moléculaire, biochimie, SDS-PAGE et immunoblot, immunofluorescence, microscopie optique conventionnelle et confocale). Des connaissances et de la pratique en expérimentation animale sur rongeurs seraient un plus. Par ailleurs, le maniement de l’outil informatique (a minima les outils Internet et Microsoft office) ainsi qu’une bonne maîtrise du français et de l’anglais (lu, parlé et écrit) sont des prérequis indispensables.

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Mots clés

Myopathie myotubulaire, cholestase génétique, MTM1, physiopathologie, thérapie génique