Description

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) ont un pronostic défavorable, en grande partie en raison de résistances thérapeutiques. Parmi les altérations génétiques, les mutations d’IDH1 et IDH2 concernent ~20% des patients. Bien que souvent considérées comme équivalentes du fait de leur capacité commune à produire le 2‑hydroxyglutarate (2‑HG), plusieurs éléments indiquent qu’elles exercent des effets biologiques distincts, liés notamment à la localisation cytosolique d’IDH1 versus mitochondriale d’IDH2, ainsi qu’à des différences cliniques entre patients.
Ces divergences pourraient non seulement modifier le comportement intrinsèque des cellules leucémiques, mais aussi remodeler leur microenvironnement, la niche médullaire, composée de cellules stromales mésenchymateuses (CSM), de cellules immunitaires et de la matrice extracellulaire (MEC). Cette niche, essentielle à la régulation des progéniteurs hématopoïétiques joue un rôle central dans l’initiation, la progression et la résistance thérapeutique des LAM.
Par ailleurs, les inhibiteurs d’IDH, malgré une réduction efficace du 2‑HG, montrent une efficacité clinique limitée, suggérant l’existence de mécanismes indépendants du 2‑HG, et potentiellement médiés par la niche. Comprendre comment chaque mutation d’IDH perturbe cet écosystème est donc essentiel pour expliquer l’hétérogénéité clinique et identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant à la fois les cellules leucémiques et leur niche.
Nos résultats préliminaires, obtenus à partir de modèles murins, montrent que les mutations IDH1 et IDH2 induisent des programmes transcriptionnels distincts dans les progéniteurs hématopoïétiques, malgré des niveaux similaires de 2‑HG, avec une altération marquée des gènes liés au remodelage de la MEC. Par ailleurs, les CSM de donneurs sains exposées au 2‑HG modifient leur sécrétion matricielle, entraînant une adhérence accrue des monocytes. Les analyses préliminaires de single‑cell RNA‑seq de patients révèlent également des différences spécifiques d’isoforme dans les compartiments stromal, immunitaire et hématopoïétique, avec notamment un potentiel biais dans les monocytes, renforçant l’idée que les mutations IDH participent à une reprogrammation de la niche médullaire. Ainsi, nous posons l’hypothèse que les mutations IDH1 et IDH2 remodèlent différemment la niche médullaire via des mécanismes dépendants et indépendants du 2‑HG, influençant la progression leucémique et la réponse aux inhibiteurs d’IDH.
Ce projet de thèse s’articulera autour de trois axes visant à comparer les effets spécifiques des mutations IDH1 et IDH2 sur les interactions entre cellules leucémiques, CSM et monocytes, ainsi que sur la structure et les fonctions de la niche médullaire. Le premier axe reposera sur des analyses single cell d’échantillons de patients pour cartographier les altérations propres à chaque isoforme dans les compartiments hématopoïétique, stromal et immunitaire. Le deuxième axe distinguera les effets dépendants et indépendants du 2 HG, en utilisant des cultures 2D et notre modèle humain 3D de niche médullaire. Le troisième axe évaluera l’impact de ces remodelages sur la sensibilité et les mécanismes de résistance aux inhibiteurs d’IDH.
La réalisation de ce projet, combinant modèle 3D innovant et échantillons de patients, permettra de révéler (i) un remodelage de la niche induit par les différentes mutations IDH ; (ii) des voies spécifiques, indépendantes du 2 HG, guidant la progression leucémique ; (iii) des vulnérabilités de la niche ciblables pour améliorer l’efficacité des inhibiteurs d’IDH. Ce travail révélera ainsi des vulnérabilités spécifiques de la niche dans les contextes IDH mutés, susceptibles d’être exploitées pour renforcer la réponse aux inhibiteurs d’IDH, affiner la stratification des patients selon l’isoforme mutée et orienter des combinaisons thérapeutiques plus rationnelles — ouvrant de nouvelles perspectives pour les néoplasies myéloïdes IDH mutées.

Compétences requises

- Culture cellulaire (differentiation macrophages, isolement CSM, modèles 3D moelle osseuse) - Cytométrie (panel variés 8-12 couleurs) - Microscopie (confocal et conventionnel) - Connaissances biologie mutations IDH

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Mots clés

microenvironnement, Hématologie, IDH, Communication cellulaire, Leucémies aiguës myéloïdes, Cellules souches et progeniteurs