Description

Les progrès récents en oncologie et le succès de l’immunothérapie ont souligné le rôle central des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral pour réguler la progression du cancer. Bien que des thérapies ciblant les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T aient été approuvées, leur efficacité dans le cancer colorectal (CRC) reste limitée, bénéficiant principalement aux CRC instables au niveau des microsatellites (MSI), qui ne représentent que 10 à 15 % des cas. Une compréhension approfondie du microenvironnement immunitaire—en particulier des neutrophiles, les principales cellules immunitaires innées qui augmentent au cours de la séquence adénome-CRC et qui ont été largement négligées—est donc essentielle. Le CRC se développe à partir de lésions précancéreuses appelées polypes, généralement bénignes mais pouvant évoluer vers un cancer si elles présentent un risque élevé. La détection précoce et l’ablation de ces polypes réduisent l’incidence du CRC ; cependant, une meilleure stratification du risque chez les patients pourrait éviter des coloscopies de surveillance inutiles, coûteuses et mal tolérées. Pour y parvenir, il est nécessaire de caractériser en détail les polypes à haut risque et d’identifier des cibles permettant de prévenir ou de retarder leur progression.

Résultats préliminaires
Nous avons initialement observé que les neutrophiles sont les premières cellules immunitaires innées à détecter les étapes initiales de la transformation cellulaire (Dupuis-Maurin et al., PLoS One 2015 ; Debiesse et al., Nat Commun, en révision). Pour approfondir cette observation, nous avons généré des jeux de données omiques uniques (bulk RNA-seq et scRNA-seq) à partir de neutrophiles triés, isolés de tissus humains prénéoplasiques (polypes frais), adjacents non tumoraux et néoplasiques (grâce au protocole ColonIM, NCT03841799). L’analyse a révélé huit clusters distincts de neutrophiles présentant des distributions spécifiques à chaque stade et a permis d’établir une liste de 50 marqueurs ou cibles potentielles spécifiques aux tissus à explorer plus profondément.

Objectifs du projet doctoral
Le projet est structuré autour de trois axes principaux :
Axe 1 – Identifier les cibles exprimés par les neutrophiles dans les polypes à haut risque à l’aide de transcriptomique unicellulaire et spatiale.
Axe 2 – Valider les marqueurs ou cibles exprimés par les neutrophiles spécifiques aux tissus (n=10) par cytométrie en flux spectrale et multi-immunofluorescence in situ.
Axe 3 – Étudier les rôles fonctionnels des cibles sélectionnées (n=3) dans la progression des polypes.

Résultats attendus
En combinant biologie computationnelle avancée et technologies de pointe, ce projet vise à fournir des connaissances fondamentales sur la progression des polypes vers le CRC. En caractérisant les interactions neutrophiles–polypes et en identifiant les cibles clés dans les polypes à haut risque, il cherche à améliorer la détection précoce, la stratification du risque et le suivi de la maladie. À terme, le projet aspire à ouvrir la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les neutrophiles pour les immunothérapies de nouvelle génération dans le CRC.

Compétences requises

Le candidat recherché devra être titulaire d’un Master 2 en oncologie, immunologie ou discipline équivalente. Il/elle devra posséder de solides bases en biologie cellulaire et en immunologie, avec un intérêt marqué pour l’immuno-oncologie et le ciblage thérapeutique. Des compétences en cytométrie en flux et/ou en bioinformatique constitueront un atout apprécié pour mener à bien le projet.

Bibliographie

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Mots clés

Immunosurveillance, Prénéoplasie, Neutrophile, Cancer du colon, Immunothérapie