Description

Les troubles de l’audition et de l’équilibre affectent des millions de personnes et ont un impact majeur sur l’autonomie, la communication et l’intégration sociale. Plus de 70 % des surdités congénitales sont d’origine génétique. Le syndrome de Usher constitue la principale cause de surdité congénitale associée à une cécité progressive. Les traitements actuels, tels que les implants cochléaires, restent compensatoires et ne restaurent ni la structure ni la fonction des cellules sensorielles de l’oreille interne.
Les progrès récents dans l’ingénierie des vecteurs adéno-associés (AAV) et dans l’édition génomique de précision ouvrent des perspectives réalistes de thérapies curatives pour les atteintes sensorielles. Toutefois, plusieurs verrous subsistent : optimisation de la délivrance génique dans les cellules ciliées, applicabilité in vivo indépendamment de la taille ou de la nature du gène ciblé, définition des fenêtres thérapeutiques et démonstration d’un bénéfice fonctionnel durable compatible avec un transfert clinique.
Le projet vise à documenter les bénéfices thérapeutiques de deux stratégies complémentaires dans des modèles murins humanisés du syndrome de Usher. La première repose sur la supplémentation génique par vecteurs AAV optimisés afin de restaurer l’expression du gène déficient dans les cellules ciliées auditives et vestibulaires. La seconde utilise l’édition génomique ciblée par CRISPR pour corriger des variants pathogènes de manière précise et durable, une approche généralisable quel que soit la taille ou de la nature du gène ciblé. L’efficacité à long terme sera évaluée par la préservation ou la restauration des fonctions auditives et vestibulaires, depuis la perception sensorielle périphérique jusqu’à leur intégration au niveau cognitif.
Nos interventions seront réalisées à différents stades postnataux afin de définir les fenêtres thérapeutiques pertinentes. L’évaluation reposera sur un phénotypage multi-échelle intégrant analyses moléculaires (qPCR, RNA-seq, protéomique), imagerie cellulaire haute résolution (confocale, microscopie électronique), mesures électrophysiologiques (potentiels évoqués auditifs, produits de distortions) et analyses comportementales vestibulaires. Aussi, au-delà de la correction périphérique, le projet analysera l’intégration fonctionnelle centrale. L’activité des voies auditives centrales et les performances comportementales (Go/No-Go) permettront d’évaluer si la restauration des cellules ciliées se traduit par une normalisation du traitement neuronal central.
Intégré dans un environnement multidisciplinaire doté de plateformes technologiques de pointe et réunissant des expertises en génétique moléculaire, en neurosciences sensorielles, en imagerie avancée et en médecine translationnelle, ce projet permettra d’établir des paramètres robustes d’efficacité, de durabilité, et d’innocuité. Il permettra de mieux comprendre le potentiel réparateur ciblant les cellules sensorielles et l'adaptation centrale après une réparation périphérique, validant des séquences thérapeutiques (de supplémentation et/ou d’éditions génique) compatibles avec une application clinique et contribuera à la définition d’un cadre stratégique applicable à un large éventail de surdités génétiques. Il s’inscrit pleinement dans une démarche de médecine de précision visant à transformer la prise en charge des déficits sensoriels héréditaires.

Compétences requises

Master 2 en biologie cellulaire et moléculaire, neurosciences ou biotechnologies, avec d’excellents résultats académiques Master 1 & 2. Une expérience en biologie moléculaire et en modèles in vivo est fortement souhaitée. Un intérêt marqué pour la recherche translationnelle et les approches thérapeutiques innovantes est requis.

Bibliographie

Four selected publications last 3 years :
Wentling M, Yakhlef Sanchez A, <7 authors>, Vitry S, Yildizhan KY, Le Gal S, Nouaille S, Bowl MR, Thiry M, Dulon D, Delmaghani S*, El-Amraoui A*. Compensatory interplay between clarin-1 and clarin-2 deafness-associated proteins govern phenotypic variability in hearing. Advanced Sciences, 2026. Jan 22:e21853. doi: 10.1002/advs.202521853

Vitry S*, Mendia C, Maudoux A, El-Amraoui A*. Advancing precision ear medicine: leveraging animal models for disease insights and therapeutic innovations. Mamm Genome. 2025 Apr 22. doi: 10.1007/s00335-025-10126-y.

Mendia C, et al…, Vitry S*, El-Amraoui A*. Clarin-2 gene supplementation durably preserves hearing in a model of progressive hearing loss. Mol Therapy 2024. Mar 6;32(3):800-817. Cover article, doi: 10.1016/j.ymthe.2024.01.021.

Pulman J*, Botto C, Malki H, Ren D, Oudin P, De Cian A, As M, Izabelle C, Saubamea B, Forster V, Fouquet S, Robert C, Portal C, El-Amraoui A, Fisson S, Concordet JP, Dalkara D. Direct delivery of Cas9 or base editor protein and guide RNA complex enables genome editing in the retina. Mol Therap Nuc Acids, 2024, 35 (4):102349 ; DOI: 10.1016/j.omtn.2024.102349

Mots clés

Neurosciences translationnelles, Thérapie génique, Édition du génome, Maladies rares, Modèles souris humanisées, Organes sensoriels (oreille interne)