Description

Cette proposition porte sur les crises d'absence, qui ne se manifestent pas par des convulsions mais par de brèves interruptions du comportement (d’une durée de quelques dizaines de secondes) associées à une série de décharges EEG intenses, réparties dans les régions corticales et sous-corticales. Bien qu'un ensemble d'études ait clarifié la distribution temporelle fine de l'activité cérébrale qui précède et peut déclencher une crise d'absence (à l'échelle des secondes), élucider la manière dont les crises émergent dans le contexte plus large d'un animal au comportement normal (à l'échelle des heures à des jours) reste un défi expérimental. En utilisant plusieurs capteurs in vivo pour identifier les périodes d'activité et de repos, nous avons révélé une organisation spécifique des crises d'absence, qui ont tendance à se regrouper en salves sur une période de 4 minutes, avec une multiplication par quatre de la densité des crises autour de la transition entre l'activité et le repos [Tran 2024]. Ce résultat est en accord avec les études suggérant que les voies régulant l’éveil et le sommeil jouent un rôle dans le contrôle des crises chez l’humain [Bagshaw 2017]. Ainsi, élucider comment le cerveau reconfigure son activité lors des transitions entre états comportementaux d’activité et de repos pourrait aider à définir le contexte d'activité cérébrale qui favorise la génération de crises d'absence.
Dans ce projet, nous proposons de combiner deux techniques complémentaires que nous avons développées pour l’exploration in vivo chez le rat, en comparant une lignée génétique avec des crises d'absence à des animaux témoins. Le premier outil est l'échographie fonctionnelle (fUS) associée à l'EEG sur rat mobile, permettant l’imagerie des variations hémodynamiques avec une sensibilité suffisante pour détecter des événements épileptiques uniques [Sieu 2015, Bergel 2020]. Contrairement à l'IRMf, qui nécessite un sujet immobile et la répétition de plusieurs séquences identiques pour extraire un signal lié au taux d'oxygène dans le sang, la fUS mesure en temps réel volume sanguin cérébral (CBV)), sur toute la hauteur du cerveau du rat (15 mm), avec une résolution spatiale de l'ordre de 150 m. Le deuxième outil consiste en un ensemble de marqueurs d'activité, comprenant le mouvement des yeux (électro-oculographie, EOG), le tonus musculaire du cou (électromyographie, EMG) et le déplacement de la tête (accéléromètre, ACCEL), qui permettent de classer le comportement en états d'activité et de repos dans des enregistrements acquis en continu pendant plusieurs jours [Tran 2024]. En intégrant ces deux approches, nous pourrons suivre simultanément les changements hémodynamiques et classer les états comportementaux en activité et en repos sur des enregistrements continus s'étalant sur plusieurs jours, permettant ainsi l'étude de la reconfiguration cérébrale lors des transitions entre les états comportementaux et de sa relation avec la propension aux crises.
Nous étudierons les modifications de l’'activité cérébrale associées aux transitions entre l’activité et le repos. En particulier, nous caractériserons la dynamique des principales régions cérébrales lors de l’activation et de l’inhibition de leur activité chez l'animal témoin et comparerons cette séquence à celle observée chez les rats épileptiques. De plus, nous analyserons les données hémodynamiques afin d’identifier les corrélats des regroupements de crises, révélant les schémas d’hypoperfusion et d’hyperperfusion dans les régions cérébrales favorisant les crises d'épilepsie. Contrairement aux études précédentes qui se sont concentrées sur les variations à court terme associées au déclenchement des crises, notre approche mettra en évidence des tendances plus lentes conduisant à un état propice aux crises, ce qui pourrait ouvrir la voie de nouvelles cibles thérapeutiques.

Compétences requises

expérimentation animale (rongeurs)

Bibliographie

Sieu LA, Bergel A, Tiran E, Deffieux T, Pernot M, Gennisson JL, Tanter M, Cohen I. EEG and functional ultrasound imaging in mobile rats. Nat Methods. 2015 Sep;12(9):831-4. doi: 10.1038/nmeth.3506. Epub 2015 Aug 3. PMID: 26237228; PMCID: PMC4671306.
Bagshaw AP, Hale JR, Campos BM, Rollings DT, Wilson RS, Alvim MKM, Coan AC, Cendes F. Sleep onset uncovers thalamic abnormalities in patients with idiopathic generalised epilepsy. Neuroimage Clin. 2017 Jul 12;16:52-57. doi: 10.1016/j.nicl.2017.07.008. PMID: 28752060; PMCID: PMC5519226.
Bergel A, Tiran E, Deffieux T, Demené C, Tanter M, Cohen I. Adaptive modulation of brain hemodynamics across stereotyped running episodes. Nat Commun. 2020 Dec 3;11(1):6193. doi: 10.1038/s41467-020-19948-7. Erratum in: Nat Commun. 2020 Dec 21;11(1):6449. doi: 10.1038/s41467-020-20571-9. PMID: 33273463; PMCID: PMC7713412.
Tran H, Mahzoum RE, Bonnot A, Cohen I. Epileptic seizure clustering and accumulation at transition from activity to rest in GAERS rats. Front Neurol. 2024 Jan 24;14:1296421. doi: 10.3389/fneur.2023.1296421. PMID: 38328755; PMCID: PMC10847272.

Mots clés

absence, transitions comportementales