Description

Comme la majorité des protéines de la surface neuronale, les récepteurs aux neurotransmetteurs sont modifiés au cours de leur biogenèse par liaison covalence de sucres complexes lors de la N-glycosylation (1). Les N-glycans ont un impact majeur sur la structure des protéines membranaires et régulent leur fonction (1,2). Bien que ce processus soit particulièrement marqué dans le cerveau et soit altéré dans de nombreuses neuropathologies humaines (3,4), la N-glycosylation des protéines neuronales a été très peu étudiée.

Comme montré par nous et d'autres groupes (5-8), la majorité des N-glycans trouvés dans le cerveau et à la surface neuronale sont des core-glycans, i.e. des N-glycans qui identifient normalement les protéines membranaires immatures intracellulaires dans les cellules non- neuronales. Nos travaux récents (données non publiées) montrent que ces N-glycans atypiques régulent l'adressage aux synapses et la durée de vie des récepteurs au glutamate exprimés à la surface neuronale. Ces N-glycans leurs confèrent des propriétés électrophysiologiques spécifiques et influencent ainsi la plasticité synaptique. Les mécanismes cellulaires qui déterminent l’acquisition de ce type de N-glycosylation ne sont pas connus.

La voie canonique de la N-glycosylation a été caractérisée dans des lignées de cellules non polarisées. Dans ces cellules, les enzymes qui assurent la maturation séquentielle des core-glycans sont toutes localisées dans l’appareil de Golgi. Les core-glycans sont ainsi maturés en N-glycans « Golgiens » et envoyés ensuite à la surface cellulaire.

Des données préliminaires nouvellement acquises au laboratoire indiquent que dans les neurones, et contrairement à ce modèle, les enzymes qui assurent la synthèse des core-glycans trouvés à la surface neuronale (i.e. MAN1A1) sont localisées dans le soma mais aussi dans les dendrites. De façon différente, les enzymes qui assurent la maturation de ces core-glycans (i.e. MGAT1 et MAN2) sont localisées exclusivement dans le soma. Ces données indiquent donc que la voie de N-glycosylation neuronale est organisée selon des principes spécifiques aux neurones, permettant l’acquisition de core-glycans par les nombreuses protéines membranaires synthétisées dans les dendrites et qui accèdent à la surface neuronale en contournant l’appareil de Golgi localisé dans le corps cellulaire (5,6).

Le but du projet de Thèse que nous proposons ici est de confirmer ces résultats et de déterminer les mécanismes moléculaires qui contrôlent la distribution de ces enzymes de la N-glycosylation dans les neurones. Le projet aura trois objectifs spécifiques :

1) Identifier les compartiments membranaires où sont localisées ces enzymes.

2) Déterminer le rôle de l’activité neuronale dans la régulation de la distribution et de l’activité de ces enzymes.

3) Déterminer l’influence de ces processus sur la N-glycosylation des protéines de la surface neuronale et plus particulièrement les récepteurs AMPA et les récepteurs GABAA où les core-glycans sont particulièrement abondants.

Compétences requises

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Bibliographie

1. K. W. Moremen, M. Tiemeyer, A. V. Nairn, Vertebrate protein glycosylation: diversity, synthesis and function. Nat Rev Mol Cell Bio 13, 448–462 (2012)

2. Tsai YX, Chang NE, Reuter K, ..., Hsu SD#, Hanus C#, Sikora M#. Rapid simulation of glycoprotein structures by grafting and steric exclusion of glycan conformer libraries. Cell. 187(5), 1296-1311 (2024) #corresponding authors

3. Q. Zhang, C. Ma, L.-S. Chin, L. Li, Integrative glycoproteomics reveals protein N-glycosylation aberrations and glycoproteomic network alterations in Alzheimer’s disease. Sci Adv 6, eabc5802 (2020)

4. S. E. Williams, R. G. Mealer, E. M. Scolnick, J. W. Smoller, R. D. Cummings, Aberrant glycosylation in schizophrenia: a review of 25 years of post-mortem brain studies. Mol Psychiatr 25, 3198–3207 (2020)

5. C. Hanus#, et al., Unconventional secretory processing diversifies neuronal ion channel properties. Elife 5, e20609 (2016). #corresponding author

6. Bowen AB, Bourke AM, Hiester BG, Hanus C, Kennedy MJ. Golgi-independent secretory trafficking through recycling endosomes in neuronal dendrites and spines. Elife 6, e27362 (2017)

7. N. M. Riley, A. S. Hebert, M. S. Westphall, J. J. Coon, Capturing site-specific heterogeneity with large-scale N-glycoproteome analysis. Nat Commun 10, 1311 (2019)

8. E. Williams, et al., Mammalian brain glycoproteins exhibit diminished glycan complexity compared to other tissues. Nat Commun 13, 275 (2022)

publications from our group: ref. 2,5 and 6

Mots clés

biologie cellulaire, plasticité synaptique, traduction locale, N-glycosylation