Description

es cardiomyopathies sont des maladies cardiaques héréditaires associées à un risque élevé d'insuffisance cardiaque et d’arythmies ventriculaires malignes, représentant une cause majeure de transplantation cardiaque et de mort subite chez les jeunes patients. Parmi elles, les laminopathies, causées par des mutations du gène LMNA codant pour les lamines A/C, sont impliquées dans 5 à 10 % des cardiomyopathies dilatées et associées à un risque de mort subite atteignant 50 % dans certaines cohortes. Actuellement, aucun traitement spécifique n’existe, soulignant l’importance de modèles expérimentaux pour élucider les mécanismes sous-jacents et développer de nouvelles approches thérapeutiques. Le modèle murin LmnaH222P/H222P, reproduisant la mutation H222P identifiée dans la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss, présente un phénotype mimant la pathologie humaine et une susceptibilité accrue aux arythmies. L’inflammation chronique dans ces cardiopathies active la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), favorisant un environnement pro-fibrotique qui contribue à la progression de la maladie. L’EMT représente ainsi une cible thérapeutique potentielle. Des études ont montré qu’un inhibiteur de la déméthylase-1 spécifique de la lysine (LSD1) prévient la cardiomyopathie dilatée dans ce modèle, mais son impact sur les arythmies n’a pas encore été exploré. Ce projet vise à évaluer l’effet du traitement par un inhibiteur de LSD1 sur les troubles du rythme dans le modèle LmnaH222P/H222P en combinant plusieurs approches : i) l’analyse de la susceptibilité aux arythmies par stimulation électrique programmée in vivo chez des souris traitées ou non ; ii) la caractérisation ex vivo des potentiels d’action et des transitoires calciques par cartographie optique dans des cœurs isolés perfusés avec des fluorophores sensibles au potentiel ou au calcium ; iii) une analyse tissulaire et moléculaire de l’inflammation et de la fibrose sur les cœurs explantés. Nous anticipons que l’inhibition de LSD1 réduira l’inflammation et la fibrose, améliorera la fonction électrophysiologique cardiaque et restaurera les propriétés du système de conduction, permettant ainsi une meilleure compréhension du lien entre inflammation, fibrose et arythmies. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à des stratégies thérapeutiques innovantes pour la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss et d’autres cardiomyopathies laminaires.

Compétences requises

Pas de candidat(e) pressenti(e). Compétences recherchées: - Rigueur scientifique et expérimentale, - Qualités relationnelles, esprit d'équipe, vous serez amené à interagir quotidiennement avec d’autres membres de l’équipe, - Dynamique, organisé, sens de l’initiative, - Expérience pratique d'expérimentation animale serait un plus

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Mots clés

Electrophysiologie, Arythmies cardiaques, Génétique, Thérapie