Description

Les maladies cardiovasculaires (MCV) constituent la principale cause de mortalité dans le monde (Roth et al., 2020). Les thérapies standards actuelles présentent une efficacité limitée, n’améliorant la survie des patients qu’à court terme, la transplantation cardiaque devenant l’ultime alternative thérapeutique. Face à ce constat, il est donc nécessaire de développer de nouvelles approches curatives pour le traitement des CVD.
La découverte des cellules souches mésenchymateuses (CSM) et leur caractérisation au cours des deux dernières décennies ont suscité de grands espoirs pour le traitement des MCV. En effet, ces cellules présentent des propriétés régénératives, notamment des effets pro-angiogéniques, anti-inflammatoires et anti-fibrotiques (Pittenger et al., 2019). Toutefois, les CSM présentent des limitations qui compromettent leur utilisation de routine en clinique.
L’un des principaux défis réside dans leur efficacité thérapeutique relativement faible observée lors des essais cliniques. Un autre obstacle majeur est la difficulté intrinsèque liée à l’utilisation de CSM autologues, qui inclut une diminution de leur fonctionnalité en fonction de l’âge et de l’état de santé du donneur, ainsi que la complexité et le coût élevé de la procédure.
Nos travaux ont montré qu’il est possible de surmonter ce premier écueil en préconditionnant les CSM avec des mitochondries exogènes, ce préconditionnement améliorant significativement leur potentiel de régénération cardiaque (Vignais et al., 2023). Le second écueil, qui est corrélé aux risques associés à l’utilisation des cellules souches, semble également pouvoir être surmonté grâce à l’émergence, ces dernières années, d’une thérapie alternative reposant sur des produits dérivés de ces cellules souches: les vésicules extracellulaires (VE) (Pincela Lins et al., 2023). Les VE ont révolutionné le domaine de la thérapie régénérative, en particulier la thérapie cardiaque, avec la découverte qu’elles présentent un bénéfice thérapeutique chez des animaux souffrant de lésions cardiaques équivalent à celui obtenu par la transplantation des CSM dont elles sont issues (Sun et al., 2021 ; El Harane et al., 2018).
Néanmoins, malgré leur promesse indéniable, la production de VE par les CSM, dans leur état actuel, demeure trop faible pour envisager une application clinique économiquement viable. Il est donc nécessaire d’optimiser la production de VE par les MSC. De manière intéressante, nos travaux publiés montrent que le préconditionnement des CSM par des mitochondries augmente la sécrétion de VE « thérapeutiques », suggérant que les limitations mentionnées ci-dessus peuvent être levées.
Sur cette base, ce projet vise à développer une thérapie acellulaire fondée sur des VE thérapeutiques, dont la production par les CSM sera optimisée. Le projet est structuré autour de trois objectifs :
Objectif 1 : caractériser formellement si le préconditionnement mitochondrial augmente à la fois la production et la qualité thérapeutique des VE dérivées des CSM. Cet objectif fournira une preuve définitive que le préconditionnement mitochondrial peut être exploité comme une stratégie permettant la production à grande échelle de VE thérapeutiques.
Objectif 2 : élucider les mécanismes par lesquels le préconditionnement mitochondrial stimule la production de VE thérapeutiques par les CSM afin d’identifier des cibles moléculaires impliquées. Cette analyse reposera sur une comparaison OMICS du transcriptome et du métabolome de CSM naïves et de CSM préconditionnées par des mitochondries.
Objectif 3 : développer un modèle de CSM génétiquement modifiées, pour les cibles identifiées dans l’objectif 2 afin de mimer le préconditionnement mitochondrial pour une production de VE économiquement et cliniquement viables.
En cas de succès, ce protocole permettra d’améliorer l’espérance de vie des personnes atteintes de MCV tout en réduisant considérablement les coûts de santé.

Compétences requises

candidat non pressenti

Bibliographie

El Harane, N., et al., Acellular therapeutic approach for heart failure: in vitro production of extracellular vesicles from human cardiovascular progenitors. European Heart Journal, 2018. 39(20): p. 1835-1847.

Pincela Lins PM et al, Manufacture of extracellular vesicles derived from mesenchymal stromal cells. Trends Biotechnol. 2023 Jul;41(7):965-981. doi: 10.1016/j.tibtech.2023.01.003.

Pittenger, M.F., et al., Mesenchymal stem cell perspective: cell biology to clinical progress. NPJ Regenerative medicine, 2019. 4(1): p. 22.

Roth, G.A., et al., Global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990–2019: update from the GBD 2019 study. Journal of the American college of cardiology, 2020. 76(25): p. 2982-3021.

Sun, S.-J., et al., Mesenchymal stromal cell-derived exosomes in cardiac regeneration and repair. Stem cell reports, 2021. 16(7): p. 1662-1673.

Townsend, N., et al., Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016. European heart journal, 2016. 37(42): p. 3232-3245.

Vignais ML et al. Transfer of Cardiac Mitochondria Improves the Therapeutic Efficacy of Mesenchymal Stem Cells in a Preclinical Model of Ischemic Heart Disease. Cells. 2023;12:582. doi: 10.3390/cells12040582.

Mots clés

vesicules extracellulaires, cellules souches mésenchymateuses, maladies cardiovasculaires, médecine régénérative