Description

La résistance à l’insuline constitue un déterminant central du diabète de type 2 et repose en grande partie sur des mécanismes de lipotoxicité. En situation d’obésité, l’excès d’acides gras saturés (AGS), tels que le palmitate, s’accumule dans les tissus insulinosensibles, notamment le muscle squelettique et le foie. Ces AGS sont convertis en sphingolipides bioactifs, en particulier les céramides (Cer), aujourd’hui reconnus comme des médiateurs majeurs de l’insulino-résistance (Tan-Chen et al., 2020).
Si l’accumulation de Cer altère la signalisation insulinique, leur simple quantité n’explique pas totalement leur toxicité. Des travaux récents, dont les nôtres, indiquent que leur localisation subcellulaire constitue un déterminant critique. Nous avons montré qu’en réponse aux AGS, le transport des Cer du réticulum endoplasmique (RE) vers le Golgi est perturbé, favorisant leur accumulation dans le RE (Bandet et al., 2018). Or, l’inhibition de la voie de l’insuline s’opère principalement à la membrane plasmique (MP).
Nous posons l’hypothèse qu’en conditions lipotoxiques, les Cer synthétisés dans le RE sont redirigés vers la MP via un mécanisme de transfert non vésiculaire, où ils inhibent directement la signalisation insulinique. Cette hypothèse est soutenue par des données préliminaires montrant un enrichissement des Cer dans la MP après traitement au palmitate.
Les points de contact RE/MP constituent un cadre mécanistique plausible pour ce transfert. Parmi leurs régulateurs figurent les Extended-Synaptotagmines (E-Syt1-3), protéines d’ancrage capables d’assurer à la fois la liaison membranaire et le transport lipidique (Giordano et al., 2013 ; Saheki et al., 2017). Il a récemment été montré que les E-Syt sont capables de transférer les Cer du RE vers le Golgi (Ikeda et al., 2020) et qu’E-Syt3 module l’homéostasie énergétique chez la souris soumise à un régime gras (Zhang et al., 2020). Nous avons établi que les E-Syt sont exprimées dans les myotubes et les hépatocytes, deux tissus clés de l’insulino-résistance.

L’hypothèse centrale de cette thèse est que les E-Syt orchestrent, via les contacts RE/MP, un transport non vésiculaire des Cer vers la membrane plasmique, contribuant directement à l’inhibition de la signalisation insulinique en contexte lipotoxique.
Le projet s’articulera autour de cinq objectifs:
(1) caractériser l’impact de la lipotoxicité sur la formation et la dynamique des contacts RE/MP; (2) déterminer le rôle des E-Syt dans la redistribution subcellulaire des Cer;
(3) établir le lien causal entre contacts RE/MP et inhibition insulinique;
(4) identifier les partenaires moléculaires impliqués dans ce transfert ;
(5) valider in vivo, chez des souris déficientes pour les E-Syt, leur contribution à l’insulino-résistance induite par l’obésité.
Le projet s’appuie sur des modèles cellulaires et murins déjà établis au laboratoire, ainsi que sur des données préliminaires solides confirmant la redistribution membranaire des céramides en conditions lipotoxiques. La première année sera consacrée à la caractérisation des contacts RE/MP et à l’analyse de la dynamique des E-Syt en réponse aux AGS. La deuxième année visera à établir le lien causal entre redistribution des céramides et altération de la signalisation insulinique, et à identifier les partenaires moléculaires impliqués. La troisième année permettra la validation in vivo chez des souris déficientes pour les E-Syt et l’intégration des données mécanistiques. Cette progression graduelle, du cellulaire à l’in vivo, garantit à la fois la faisabilité technique et la cohérence scientifique du projet doctoral.
En intégrant la dimension spatiale du métabolisme lipidique, ce projet vise à déplacer le paradigme actuel de la lipotoxicité. Il propose un mécanisme inédit reliant trafic inter-organites et signalisation insulinique, avec un potentiel translatoire dans les maladies métaboliques.

Compétences requises

Candidat pressenti: Mohammad Shata mohammad.shata@inserm.fr

Bibliographie

Non relevant

Mots clés

Foie, Muscle, Insulinorésistance, Sphingolipides, Insuline, Diabète