Description

L’accumulation de matrice extracellulaire (ECM) est une caractéristique majeure de la fibrose associée à la sclérodermie systémique (ScS). Certaines protéines matricielles entretiennent l’inflammation, en engageant des récepteurs de l’immunité ou en modifiant son recrutement. Des autoanticorps ont été identifiés dans la ScS, reconnaissant des protéines matricielles ou des fibroblastes qui les produisent. Le rôle potentiel de ces anticorps dans le développement et la résolution de la fibrose associée à la ScS n’est cependant pas encore identifié. Dans ce projet de thèse, le/la candidat.e caractérisera l’ECM et les auto-anticorps de patients atteints de ScS. Il/elle étudiera la capacité de l’ECM et des auto-anticorps à moduler la réponse immuno-inflammatoire.

Pour cela, la spécificité antigénique des anticorps auto-réactifs du sérum de patients atteints de ScS sera étudié à l’aide de microarrays protéiques, et la capacité immuno-inflammatoires des complexes immuns vis-à-vis des FcyR déterminée. Afin d’étudier l’ECM dans des conditions physiopathologiques, nous développerons des sphéroïdes 3D à partir de lignées myofibroblastiques humaines, optimisés pour l’étude d’ECM. Pour déterminer le rôle des IgG auto-réactives sur les fibroblastes et/ou l’ECM, ces sphéroïdes seront stimulés avec des IgG de patients et la composition de l’ECM sera analysée par q-RT-PCR mutiplex. Enfin, le rôle inflammatoire de l’ECM et des IgG sera étudié en cultivant ces sphéroïdes, avec ou sans IgG, avec des PBMC de donneurs sains. Le phénotype et la prolifération des cellules immunitaires seront analysés par cytométrie en flux, leur capacité à infiltrer les sphéroïdes par imagerie. A l’aide de biopsies de peau, les interactions tissulaires entre protéines matricielles et cellules immunitaires seront décrites par immuno-fluorescence multiplex, et par analyse de l’expression du matrisome à partir de données de scRNAseq de fibroblastes. L’analyse de l’expression différentielle de protéines matricielles dans les sphéroïdes, les biopsies ou les données de scRNAseq révèleront des réseaux matriciels spécifiques ou partagés par les différentes pathologies fibrosantes, et renseigneront sur la contribution de ce réseau à l’entretien ou la résolution de la fibrose.

Compétences requises

Candidate préssentie : Lou Segarra, lou.segarra.s14@gmail.com

Bibliographie

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Deligne C, Murdamoothoo D, Gammage AN, Gschwandtner M, Erne W, Loustau T, Marzeda AM, Carapito R, Paul N, Velazquez-Quesada I, Mazzier I, Sun Z, Orend G, Midwood KS. Matrix-targeting immunotherapy control tumor growth and spread by shaping tumor-associated macrophages, Cancer Immunol Res, 2020
Kanyavuz A, Marey-Jarossay A, Lacrois-Desmazes S, Dimitrov J, Breaking the law: unconventional strategies for antibody diversification, Nat Rev Immunol 2019
Zuliani-Alvarez L, Marzeda AM, Deligne C, Schwenzer A, McCann FE, Marsden BD, Piccinini AM, Midwood KS. Mapping tenascin-C interaction with toll-like receptor 4 reveals a new subset of endogenous inflammatory triggers. Nat Commun. 2017

Mots clés

Autoimmunité, Anticorps, Matrice extracellulaire, Sphéroïdes, Fibroblastes