Description

Les cardiomyopathies (CMP) sont des maladies du muscle cardiaque qui affectent sa capacité à pomper le sang oxygéné vers les organes et sont des causes majeures d’insuffisance cardiaque et de mort subite chez le sujet jeune. Les CMP comprennent les cardiomyopathies dilatées (CMD), hypertrophiques (CMH), restrictive (CR) et arythmogénique du ventricule droit (CVAD). Elles sont catégorisées en pathologie intrinsèque/primaire d’origine génétique, mixte ou acquise. Les frontières entre CMP primaires (atteinte primitive du muscle cardiaque) d’origine génétique et les formes acquises s’estompent en réalité avec un chevauchement observé notamment dans des formes précédemment considérées comme acquises comme la myocardite, la cardiomyopathie de stress, la cardiomyopathie du péripartum …1,2.
Les CMP d’origine génétique (CMD, CMH, CR et CVAD) ont une étiologie génétique fortement hétérogène. Elles peuvent présenter des formes familiales et monogéniques, dans lesquelles un variant génétique rare à effet fort ségrége dans la famille, et des formes multifactorielles combinant les effets de plusieurs variants génétiques à impacts faibles (scores de risque polygénique) à des facteurs environnementaux et épigénétiques3. Le projet de thèse consistera à participer aux études génomiques du laboratoire pour disséquer l’architecture génétique de ces CMP.
Dans les formes familiales, causées par des variants génétiques rares à effet fort4,5, le diagnostic moléculaire des patients se fait par séquençage (panels de gènes, séquençage d’exome et/ou de génome) pour essayer d’identifier la mutation causale. L’identification de la mutation permet d’avoir une idée de l’évolution de la pathologie pour établir une stratégie thérapeutique personnalisée, mais, à l’heure actuelle, près de 50% des patients restent en errance diagnostique alors même que les CMP sont grevées d’une morbi-mortalité majeure. Afin de mieux caractériser les causes génétiques rares des CMP, notre équipe est financée par l’AAP 2020 AVIESAN ITMO « Génétique Génomique et Bio-informatique » « PIA maladies rares » avec le projet ResDiCard « Résoudre l’impasse Diagnostique dans les Cardiomyopathies » (PI : P Charron, 400k€ 2021-2026) dont le but est de développer de nouvelles stratégies pour améliorer le diagnostic génétique et la prise en charge des patients notamment via la réanalyse des données génomiques disponibles (données de séquençage de panel, de WES et de génotypage sur puce) ainsi que sur de nouvelles données de séquençage de génome produites pour 100 familles CMP Trio de la pré-indication « cardiomyopathies » du Plan France Médecine Génomique 2025. Le but est de découvrir de nouveaux variants associés aux cardiomyopathies, qu’ils soient structuraux (variation du nombre de copies, translocation, expansion de nucléotides,…), régulateurs, d’épissage, à nucléotides uniques (synonyme ou perte de fonction) que ce soit dans les régions codantes ou non codantes du génome.
Tous les variants découverts alimenteront un outil d’intelligence artificielle développé, en parallèle de ce projet, par l’équipe d’A Rausell à l’institut Imagine qui via l’apprentissage machine supervisé, identifiera des gènes candidats en intégrant des voies de régulation, de signalisation, de co-expression, pour un tissu donné avec des données de génotypage et/ou de séquençage, des données sur les variants structuraux identifiés ainsi que des données cliniques. En fonction des avancées du projet, l’étudiant pourrait également participer à la mise en place de l’IA.
Dans les formes sporadiques, les approches utilisées sont basées sur les études d’association génomique (GWAS) sur données imputées6-8, l’établissement de scores de risque polygéniques ainsi que sur des approches d’intelligence artificielle combinant données génétiques, cliniques et d’imagerie. Plusieurs projets sont en cours sur la CMH, la CMD et le Takotsubo et, selon leur avancée, l’étudiant en thèse sera amené à y participer.

Compétences requises

Le(a) candidat(e) devra être titulaire d'un master dans les domaines de la génomique, génétique humaine ou bioinformatique avec de bonnes connaissances en génétique des caractères complexes Même si aucun prérequis en bio-informatique ou biostatistique n'est exigé, des compétences en programmation et/ou R seront un atout au bon déroulement du début de la thèse Par ailleurs le(a) candidat(e) devra avoir de bonnes qualités de communication, savoir travailler en équipe et faire preuve d'autonomie. Un candidat est déjà pressenti Nabie Farida : Farida_Chelsea.Kabore@etu.sorbonne-universite.fr

Bibliographie

1. Brieler, J., Breeden, M.A., and Tucker, J. (2017). Cardiomyopathy: An Overview. Am Fam Physician 96, 640–646.
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3. Cahill, T.J., Ashrafian, H., and Watkins, H. (2013). Genetic cardiomyopathies causing heart failure. Circ Res 113, 660–675. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.113.300282.
4. Fedida, J., Fressart, V., Charron, P., Surget, E., Hery, T., Richard, P., Donal, E., Keren, B., Duthoit, G., Hidden-Lucet, F., et al. (2017). Contribution of exome sequencing for genetic diagnostic in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. PloS One 12, e0181840. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181840.
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7. Jurgens SJ, et al. Genome-wide association study reveals mechanisms underlying dilated cardiomyopathy and myocardial resilience. Nat Genet. 2024 Dec;56(12):2636-2645
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Mots clés

Cardiomyopathie, Séquençage nouvelle génération, Médecine personnalisée, Intelligence artificielle, GWAS, Imputation