Description

L’ADN circulaire extrachromosomique (ecDNA) correspond à des molécules de chromatine circulaires, acentriques et physiquement séparées des chromosomes (1). En fonction de leur taille, leur structure et leur comportement clonal, ces molécules peuvent inclure des ecDNA de grande taille, associés aux tumeurs, souvent porteurs d’oncogènes amplifiés, ainsi que des ADN circulaires extrachromosomiques plus petits (eccDNA), présents à la fois dans les cellules normales et cancéreuses. Par leur amplification à haut nombre de copies, leur ségrégation inégale lors de la mitose, leur chromatine hautement accessible et leur capacité à former des hubs régulateurs, les ecDNA favorisent une expression accrue d’oncogènes et accélèrent la diversification génomique ainsi que les processus mutationnels. Ces propriétés en font des moteurs puissants de l’hétérogénéité tumorale et de la résistance aux traitements des cancers (2).

Malgré les progrès récents de la génomique des cancers, le rôle des ecDNA reste encore insuffisamment caractérisé dans de nombreuses pathologies, en particulier dans des contextes où l’instabilité génomique et la plasticité cellulaire jouent un rôle majeur dans l’évolution tumorale. C’est notamment le cas de certaines tumeurs solides et d’hémopathies malignes agressives, où les mécanismes d’adaptation sous pression thérapeutique demeurent partiellement compris.
Les lymphomes B agressifs, notamment le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), présentent une hétérogénéité biologique importante, et une proportion significative de patients développe une résistance primaire ou acquise aux traitements standards, ainsi qu’aux nouvelles thérapies ciblées ou aux immunothérapies (3). De manière similaire, le cancer de l’ovaire séreux de haut grade (HGSOC), la forme la plus fréquente et la plus agressive des cancers de l’ovaire, se caractérise par une instabilité génomique marquée, une chimiorésistance fréquente et un pronostic défavorable. Dans ces deux maladies, certaines formes de plasticité tumorale échappent encore aux analyses classiques fondées sur le séquençage de fragments d’ADN courts.

Ce projet de thèse en co-mentorat s’inscrit dans un programme translationnel reliant les expertises complémentaires en hématologie et en oncologie des tumeurs solides, au sein de l’équipe U981 de Gustave Roussy. Il repose sur l’hypothèse que, dans les lymphomes B agressifs et dans le cancer de l’ovaire séreux de haut grade, les ecDNA oncogéniques constituent des unités dynamiques d’adaptation capables de remodeler l’organisation chromatinienne, favorisant les conflits transcription-réplication, et d’accélérer l’évolution clonale sous pression thérapeutique. L’intégration de données de séquençage long-read, d’analyses épigénomiques, d’études sur les R-loops et le stress de réplication, ainsi que de suivis cliniques longitudinaux permettra d’explorer cette hypothèse de manière globale et comparative entre les tumeurs solides et les hémopathies malignes. Leur suivi longitudinal pourrait ainsi permettre d’identifier de nouveaux mécanismes de résistance et de développer des biomarqueurs prédictifs exploitables en clinique.

Ce projet de thèse se situe ainsi à l’interface de la recherche fondamentale, de la génomique avancée et de la médecine de précision, avec l’ambition de mieux comprendre la plasticité tumorale et d’améliorer la prise en charge des patients atteints de lymphomes B agressifs et de cancer de l’ovaire.

Compétences requises

Candidat(e) très motivé(e) avec une forte volonté d'apprendre et une aptitude au travail d'équipe dans un environnement compétitif. Une expérience préalable en biologie cellulaire et moléculaire est souhaitable.

Bibliographie

1. Yao, S., Chung, O. W., Wang, L. & Zhang, Z. Z. Extrachromosomal Circular DNA: A Mobile Genetic Element Shaping Host Biology. Annu Rev Cell Dev Biol 41, 553-578 (2025). https://doi.org/10.1146/annurev-cellbio-101323-124454

2. Yan, X., Mischel, P. & Chang, H. Extrachromosomal DNA in cancer. Nat Rev Cancer 24, 261-273 (2024). https://doi.org/10.1038/s41568-024-006698

3. Sehn, L. H. & Salles, G. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 384, 842-858 (2021). https://doi.org/10.1056/NEJMra2027612

4. McGill, J. R. et al. Double minutes are frequently found in ovarian carcinomas. Cancer Genet Cytogenet 71, 125-131 (1993). https://doi.org/10.1016/0165-4608(93)90017-g

5. Sun, R. et al. Landscape of extrachromosomal DNA characteristics in high-grade serous ovarian cancer via long-read sequencing. Cell Rep 44, 116343 (2025). https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116343

6. Tang, J. et al. Enhancing transcription-replication conflict targets ecDNA-positive cancers. Nature 635, 210-218 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07802-5

7. Takedachi, A. et al. SLX4 interacts with RTEL1 to prevent transcription-mediated DNA replication perturbations. Nat Struct Mol Biol 27, 438-449 (2020). https://doi.org/10.1038/s41594-020-0419-3

8. Said, M. et al. FANCD2 promotes mitotic rescue from transcription-mediated replication stress in SETX-deficient cancer cells. Commun Biol 5, 1395 (2022). https://doi.org/10.1038/s42003-022-04360-2

9. Wu, Z. et al. Multi-omics integration reveals the oncogenic role of eccDNAs in diffuse large B-cell lymphoma through STING signalling. Clin Transl Med 14, e1815 (2024). https://doi.org/10.1002/ctm2.1815

Mots clés

ecDNA, lymphome B, Cancer des ovaires, chromatine, épigénétique, résistance thérapeutique