Description

La cardiomyopathie dilatée (CMD) est une cause majeure de transplantation cardiaque et de mort subite chez les jeunes. Environ 60 % des CMD sont liées aux infections virales, notamment les entérovirus du groupe B (EV-B) et aux mutations des gènes codant pour les protéines du cytosquelette. Le lien entre prédisposition génétique et infection virale reste peu exploré. Plusieurs études in vitro et in vivo ont montré que certaines mutations génétiques du cytosquelette cardiaque avaient un impact sur la capacité des EV-B à infecter les cellules cardiaques. Les infections par les EV-B et leur potentiel de persistance dans le tissu cardiaque peuvent jouer un rôle modulateur dans la gravité et l'apparition de la maladie chez les individus génétiquement prédisposés. Nos travaux récents suggèrent que certaines mutations touchant des gènes du cytosquelette modulent la susceptibilité des cardiomyocytes à l’infection par le Coxsackievirus B3 (CVB3) et exacerbent les altérations structurelles et fonctionnelles. Afin d’explorer ces interactions et de mieux comprendre les mécanismes de susceptibilité génétique à l’infection virale, nous proposons ce projet de thèse structuré autour de trois objectifs : (1) Identifier les mécanismes de susceptibilité des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes issues de patients atteints de CMD ; (2) Étudier la réponse immunitaire innée des cardiomyocytes face à l'infection par le CVB3/28 et évaluer l’efficacité de thérapies immunomodulatrices et antivirales ; (3) Identifier de nouveaux biomarqueurs de la myocardite en étudiant les interactions virus-hôte dans les cardiomyocytes. Pour cela, nous utiliserons des cellules souches pluripotentes issues de patients porteurs de mutations dans les gènes DES ou DMD (déjà disponibles), ainsi que leurs contrôles isogéniques corrigés par CRISPR/Cas9 (déjà disponible). Les infections seront réalisées sur deux modèles de culture : un modèle 2D classique et des sphéroïdes cardiaques composés de mélanges de cardiomyocytes avec les fibroblastes cardiaques et les cellules endothéliales. L'identification des patients génétiquement prédisposés à l'infection par les entérovirus et à la mort subite cardiaque est cruciale pour organiser la prévention, car un vaccin anti-entérovirus est en cours de développement. De plus, l'identification de biomarqueurs sanguins est essentielle dans le cas de la myocardite virale, car la virémie est particulièrement courte. De nouvelles options thérapeutiques, telles que les traitements immunomodulateurs, sont prometteuses en pathologie cardiaque, et pourraient être particulièrement efficaces en cas d’infection virale aigue ou chronique chez les patients à risque identifiés.

Compétences requises

pas de candidat pressenti Forte connaissance de Biologie cellulaire et moléculaire Notion d'analyses bioinformatics

Bibliographie

PMID: 41494659
PMID: 38696536
PMID: 12118246

Mots clés

Cardiomyopathie, Cytosquelette, cardiomyocyte, enterovirus, infection