Description

La dépression constitue un enjeu majeur de santé publique à l’échelle mondiale et est fréquemment associée à un risque accru de maladies cardiovasculaires comorbides, en particulier chez les femmes. Une limite importante des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), qui représentent le traitement de première intention de la dépression majeure, réside dans la proportion élevée de patients non répondeurs, ainsi que dans l’absence d’effets cardioprotecteurs. Nous émettons l’hypothèse que le récepteur de type 3 de la sérotonine (5-HT3R) contribue à cette efficacité thérapeutique limitée par le biais
de ses actions inhibitrices GABAergiques. Plus précisément, l’activation des 5-HT3R dans le cortex préfrontal pourrait atténuer l’amplification de la transmission sérotoninergique et altérer la fonction hippocampique. Parallèlement, l’activation des 5-HT3R dans les régions médullaires pourrait induire des dysfonctionnements cardiaques médiés par le nerf vague ainsi qu’une inflammation systémique, avec des répercussions potentielles sur les structures centrales, notamment l’hippocampe. Pour tester cette hypothèse, nous évaluerons les effets thérapeutiques de la combinaison d’un ISRS (fluoxétine) et d’un antagoniste du récepteur 5-HT3 (ondansétron), en comparaison avec la fluoxétine seule, chez des souris soumises à différents paradigmes de stress : des mâles exposés à un modèle de stress pharmacologique et des femelles à un modèle de stress émotionnel. Nous analyserons les phénotypes comportementaux et cognitifs, ainsi que les modifications fonctionnelles et structurelles
cérébrales. Nous étudierons également les réponses cardiaques et inflammatoires médiées par le nerf vague. Nous étudierons également les réponses cardiaques et inflammatoires médiées par le nerf vague. De plus, en combinant une suppression génétique et pharmacologique du récepteur 5-HT3, nous visons à dissocier les contributions spécifiques des populations de récepteurs localisées dans le tronc cérébral/la moelle épinière et dans le cortex à la résistance au traitement.

Compétences requises

Le/la candidat/e doit idéalement avoir travaillé en Master dans des modèles animaux de stress, maitriser des techniques d'immunohistochimie et avoir deja eu recours a de la chirurgie sur petits animaux. l/elle devra aussi être à l’aise dans l’écriture des rapports ou articles.

Bibliographie

-Mendez-David, I. et al. A complex relation between levels of adult hippocampal neurogenesis and expression of the immature neuron marker doublecortin. Hippocampus 33, 1075–1093 (2023).
-Vialou, V. et al. Prefrontal cortical circuit for depression- and anxiety-related behaviors mediated by cholecystokinin: role of ΔFosB. J Neurosci 34, 3878–3887 (2014).
-David, D. J. et al. Neurogenesis-Dependent and -Independent Effects of Fluoxetine in an Animal Model of Anxiety/Depression. Neuron 62, 479–493 (2009).
-Brouillard, C., Carrive, P. & Sévoz-Couche, C. Social defeat: Vagal reduction and vulnerability to ventricular arrhythmias. Neurobiol Stress 13, 100245 (2020).

Mots clés

dépression, Altérations cognitives, Modèles animaux, Résistance aux traitements, serotonine, autonomique