Description

L’antibiorésistance représente une crise sanitaire mondiale majeure, particulièrement exacerbée chez les bactéries à Gram négatif dont les barrières membranaires limitent drastiquement l’accès des molécules à leurs cibles. Les thérapies conventionnelles exercent une forte pression de sélection qui accélère l’émergence de résistances. Pour contourner cette impasse, ce projet propose un changement de paradigme consistant à désarmer les pathogènes plutôt qu'à les détruire, en ciblant leurs nanomachines macromoléculaires de virulence (telles que les systèmes de sécrétion), essentielles à la pathogénicité mais non vitales. Issu de millions d’années de compétition microbienne, le réservoir de métabolites spécialisés d'origine bactérienne offre une diversité chimique unique capable de moduler ces fonctions. L’objectif de cette thèse est d’identifier et de caractériser de tels métabolites produits par des bactéries environnementales et ciblant les systèmes de virulence de deux pathogènes critiques prioritaires pour l’OMS : Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii. Le projet s'articule autour de deux axes complémentaires : l’inhibition directe de l’assemblage ou de la fonction de ces nanomachines pour bloquer la sécrétion de facteurs de virulence, et la modulation de ces structures pour restaurer la perméabilité membranaire afin de resensibiliser les souches multirésistantes aux antibiotiques existants. S'appuyant sur une approche interdisciplinaire combinant le criblage de collections de métabolites, des analyses fonctionnelles et une caractérisation mécanistique (microbiologie, biochimie, biologie structurale), ce travail constitue une innovation conceptuelle majeure. En combinant anti-virulence et restauration d'efficacité thérapeutique, cette thèse vise à développer des stratégies combinatoires durables réduisant le risque évolutif de résistance face aux impasses cliniques actuelles.