Description

It is well established that fungi protect themselves from nitric oxide (NO), an antimicrobial compound produced and released by macrophages and other immune cells in host defense. Although fungal species have evolved several strategies to detoxify the adverse effects of NO, a prominent mechanism involves the production of the heme-dependent flavohemoglobin (flavoHb) enzyme, which neutralizes NO toxicity by converting NO into innocuous nitrate. Despite the essential role for flavoHb, enabling fungal cells to survive in the presence of NO, the mechanism whereby flavoHb is regulated and acquires heme for its NO detoxification activity remains poorly understood. Our research focuses on the unique biology of two yeasts: Schizosaccharomyces pombe and Cryptococcus neoformans. Both yeasts serve as model systems to investigate how saprophytic and pathogenic yeast cells acquire exogenous heme. In the case of S. pombe, this tractable model allows the use of the power of genetics to selectively block heme biosynthesis, setting conditions to investigate the mechanisms by which external heme is taken up by cells, and subsequently distributed to hemeproteins such as flavoHb. The goal of this research is to gain a better understanding of key mechanistic aspects regarding how flavoHb becomes active in a heme-dependent manner, conferring resistance to NO. This information will contribute to our long-term goal of identifying new strategies to overcome NO resistance mediated by flavoHb, thereby improving the treatment of infections caused by fungal pathogens.

 

Il est bien établi que les levures saprophytes et pathogènes se protègent de l'oxyde nitrique (NO), un composé antimicrobien produit et libéré par les macrophages et d'autres cellules immunitaires dans la défense de l'organisme hôte. Bien que les espèces de levures aient développé plusieurs stratégies pour détoxifier les effets nocifs du NO, un mécanisme prédominant implique la production de l'enzyme flavohémoglobine (flavoHb) dépendante de l'hème, qui neutralise la toxicité du NO en le convertissant en nitrate inoffensif. Malgré le rôle essentiel de la flavoHb, permettant aux cellules fongiques de survivre en présence de NO, le mécanisme par lequel la flavoHb est régulée et acquiert de l'hème pour son activité de détoxification du NO reste mal compris. Nos recherches se concentrent sur la biologie unique de deux levures : Schizosaccharomyces pombe et Cryptococcus neoformans. Les deux levures servent de modèles pour étudier comment les cellules de levure saprophytes et pathogènes acquièrent de l'hème exogène. Dans le cas de S. pombe, ce modèle de levure permet l'utilisation de la puissance de la génétique pour bloquer sélectivement la biosynthèse de l'hème, établissant des conditions pour étudier les mécanismes par lesquels l'hème externe est absorbé par les cellules, puis distribué aux hémoprotéines telles que la flavoHb. L'objectif de ces recherches est de mieux comprendre les aspects mécanistiques clés concernant la manière dont la flavoHb devient active de manière dépendante de l'hème, conférant une résistance au NO. Ces informations contribueront à notre objectif à long terme d'identifier de nouvelles stratégies pour contrer la résistance au NO médiée par la flavoHb, améliorant ainsi le traitement des infections causées par les agents pathogènes fongiques.